В мозг через барьер

Исследование ученых Калифорнийского технологического института определило ранее неизвестный механизм, с помощью которого определенные вирусные векторы — белковые оболочки, спроектированные для переноса различных веществ, — могут проходить через гематоэнцефалический барьер.

Гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) называется структура, которая отделяет кровеносные сосуды мозга от остальных его тканей. Барьер предотвращает попадание в мозг опасных веществ из кровотока, таких как токсины или микробы. Только вода, определенные газы, такие как кислород, и небольшое количество других веществ способны проникнуть внутрь. Но механизм, защищающий ткани мозга, одновременно становится препятствием для лекарств. Это затрудняет лечение опухолей мозга или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Некоторые вирусы естественным образом развили способность обходить ГЭБ. В течение десятилетий ученые стремились использовать эти вирусы в качестве своего рода троянского коня, где под вирусной оболочкой в мозг могли бы проникнуть терапевтические средства или инструменты для исследований. К сожалению, большинство векторов, полученных из вирусов, возникших естественным путем, очень неэффективны при пересечении ГЭБ, поэтому их необходимо вводить в кровь пациента в высоких дозах, что увеличивает риск побочных эффектов.

В лаборатории профессора неврологии и биологической инженерии Вивианы Градинару для повышения способности вирусных векторов пересекать ГЭБ использовался процесс направленной эволюции. За прошедшие годы группа создала десятки векторов с различной способностью проникать через ГЭБ и нацеливаться на различные ткани и типы клеток у различных видов. В процессе ученые заметили, что разные векторы могут вести себя по-разному в разных модельных организмах.

В новой работе ученые разработали скрининг клеточных культур, чтобы быстро проверить способность множества различных белков, обнаруженных на поверхности ГЭБ, повышать инфекционность векторов. Затем они применили продвинутую вычислительную модель (основанную на сложной программе искусственного интеллекта под названием AlphaFold) для моделирования того, как векторы взаимодействуют с различными белками, раскрывая геометрию взаимодействий между молекулами. В результате исследователи обнаружили фермент, называемый карбоангидразой IV (CA-IV), который позволяет нескольким различным вирусным векторам пересекать ГЭБ. Интересно, что CA-IV — это древний фермент, обнаруженный в гематоэнцефалическом барьере многих видов, включая человека; ранее не было известно, что он облегчает пересечение ГЭБ.

«Пересечение гематоэнцефалического барьера является ключевой биологической загадкой, — говорит Вивиана Градинару. — Теперь мы можем использовать CA-IV и другие интересные мишени, которые продолжают появляться, на основе нашего подхода, основанного на выявлении механизмов вирусных векторов, пересекающих ГЭБ, чтобы разработать вирусные и невирусные векторы. И, возможно, это также поможет нам повысить устойчивость к новым патогенам, которые могут использовать те же пути проникновения в мозг».

Исследование опубликовано в журнале Science Advances.