Угрожающий выкидыш проявляется кровянистыми выделениями и тянущими болями внизу живота и данное состояние встречается в 25% всех клинических беременностей. Это каждая 4 беременность!
В четверти случаев угрозы выкидыша переходит в полный выкидыш в течение следующих недель беременность. Выкидыш может стать значительной потерей для женщины и ее партнера и может быть связан с долгосрочными последствиями, такими как депрессия, тревога и последующая отсрочка наступления беременности. За исключением антикоагулянтов для женщин с персистирующими антифосфолипидными антителами и, возможно, прогестерона для женщин с множественными выкидышами, в настоящее время не существует согласованного терапевтического подхода, который, как было показано, снижает риск потери беременности у женщин с угрозой выкидыша.
Было отмечено, что уровни прогестерона ниже при беременности, которая впоследствии закончилась выкидышем , но неизвестно, являются ли более низкие уровни просто предвестником плохого исхода беременности или являются причиной (Duan et al. , 2011).
Необходимо соблюдать осторожность при использовании гормонов на ранней эмбриологической и органогенной стадиях развития. Высказывались опасения по поводу использования прогестинов во время беременности, особенно в связи с возможностью возникновения генитальных (гипоспадия у мужчин и вирилизация женщин) и негенитальных аномалий (Carmichael et al., 2005). С другой стороны, прогестерон может эффективно снижать частоту выкидышей.
Недавний Кокрейновский обзор, в который вошли только два плацебо-контролируемых рандомизированных исследования, показал, что у женщин с угрозой выкидыша вагинальный микронизированный прогестерон повышал частоту живорождения, хотя лечебный эффект был небольшим и недостоверным (отношение шансов (ОШ) 1,03, 95 %). ДИ от 1,00 до 1,07) (Devall et al., 2021). Эффект лечения был более выражен у женщин с одним или несколькими выкидышами в анамнезе. Эти результаты были в основном получены в результате одного крупного рандомизированного исследования, в котором были сделаны такие же выводы.
- Итак, 2023 год, авторы из Англии и Австралии провели Двойное слепое плацебо контролируемое рандоминизированное исследование относительно главного вопроса - помогает ли назначения вагинального прогестерона (400 мг ) на ночь у женщин с угрожающим выкидышем ?
- McLindon LA, James G, Beckmann MM, Bertolone J, Mahomed K, Vane M, Baker T, Gleed M, Grey S, Tettamanzi L, Mol BWJ, Li W. Progesterone for women with threatened miscarriage (STOP trial): a placebo-controlled randomized clinical trial. Hum Reprod. 2023 Apr 3;38(4):560-568. doi: 10.1093/humrep/dead029.
Кто принимал участие?
Женщины имели право на участие, если они были беременны <10±0 недель, старше 18 лет, с диагнозом угроза выкидыша (по признаку кровотечения) с болью или без нее. Принимались только одноплодные беременности. Женщины не соответствовали критериям, если они были беременны в результате ЭКО, часто находились на гормональной поддержке лютеиновой фазы/на ранних сроках беременности.
Что назначали?
Участники вводили себе вагинальные таблетки, содержащие либо 400 мг прогестерона, либо плацебо, на ночь, со дня рандомизации до 12±0 недель беременности или раньше, если беременность закончилась до 12 недель. Участники могли связаться с акушерками-исследователями в любое время, и им было предложено сообщать о событиях и дискомфорте. Соблюдение требований пассивно проверялось, поскольку сценарии распределялись по 20 ночным упаковкам, и регистрировались возвраты для дальнейшего лечения. Если женщина отказывалась от дальнейшего участия, это фиксировалось, и если женщина соглашалась, заполнялась короткая анкета отказа.
Группа включения в исследование
С 2012 по 2019 годы было обследовано 1324 женщин и под критерии включения подошли 278 женщины.
- 136 женщин принимали прогестерон до 12 недель беременности.
- 133 женщины принимали плацебо (таблетки вагинальные с пустышками внутри)
Результаты
✅ Частота родов живым плодом. У тех, кто принимал прогестерон она составила 82,4% и группе плацебо (пустышек) 84,2%. Не было никакой разницы в показателях (ОШ 0,98, 95% ДИ 0,88–1,09).
✅ Частота прерывания беременности также была сопоставимой. В группе прогестерона она составила 14,7% против 15,8% приема плацебо, (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,53–1,64).
✅ Частота наступления преждевременных родов, родов детьми небольшими для гестационного возраста , материнские исходы (гестационный диабет, гестационная гипертензия, преэклампсия, венозная тромбоэмболия и послеродовая депрессия) и неонатальные исходы (врожденные аномалии, госпитализация и смертность) - не различались между группами.
✅ У женщин с невынашиванием беременности в анамнезе живорождение произошло у 80,6% женщин в группе принимавшей прогестерон и у 84,4% в группе плацебо (ОШ 0,95, 95% ДИ 0,82–1,11).
Обсуждение
В этом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием женщин с угрозой выкидыша применение прогестерона в дозе 400 мг вагинально и на ночь с начала беременности до 12 недель не привело к увеличению числа живорождений. Также не было выявлено достоверных различий в частоте выкидышей, преждевременных родов и перинатальных исходов.
Есть некоторые ограничения нашего исследования. Во-первых, наше исследование было одноцентровым, и это может ограничивать возможность обобщения результатов. Обобщаемость также может быть ограничена низким уровнем участия (21%), что может быть объяснено тем фактом, что женщины с угрозой выкидыша испытывали огромный физический и психологический стресс в то время, когда их просили рассмотреть вопрос об участии в испытании. Кроме того, это испытание было преждевременно остановлено из-за промежуточного анализа и не достигло запланированного размера выборки. Однако это решение было оправдано бесперспективностью вмешательства и этическими соображениями. Наконец, это исследование не может предоставить прямых доказательств в отношении других форм и путей введения прогестерона.
Что касается основного исхода живорождения, наши результаты согласуются с результатами крупного исследования в Великобритании (Coomarasamy et al., 2019), в котором вагинальные суппозитории, содержащие 400 мг прогестерона, вводимые два раза в день, не приводили к значительно более высокому уровню живорождения, чем плацебо. Однако, в то время как исследование в Великобритании было показало, что эффект прогестерона различался в зависимости от количества предыдущих выкидышей в зависимости от положительной реакции на дозу, с более сильным эффектом у тех, у кого было большее количество выкидышей, мы не обнаружили такой тенденции в нашем исследовании. Если бы этот вывод в британском исследовании можно было обобщить, мы ожидали бы обнаружить аналогичную закономерность даже при меньшем размере выборки.
Суммируя результаты этого исследования и имеющиеся данные, можно сказать, что вагинальный прогестерон не влияет на рождаемость у женщин с угрозой выкидыша. Точно так же использование перорального прогестагена также не увеличивало рождаемость (Chan et al., 2021). Отсутствуют данные, оценивающие эффективность 17-альфа-гидроксипрогестерона или перорального микронизированного прогестерона. Прогестерон может быть полезен у некоторых женщин, например, у тех, у кого было два или более выкидышей, но эффект может проявляться только при использовании высоких доз (например, 800 мг в день) и поддерживаться по крайней мере до 16 недель беременности. Это должно быть в центре внимания дальнейших исследований, и желательно провести специальные испытания на женщинах с предыдущим выкидышем, чтобы получить однозначные доказательства.
Лечение прогестероном рекомендуется для лечения привычного невынашивания беременности. Эта рекомендация основана на Кокрейновском обзоре 2019 г. с десятью исследованиями (1684 женщины), в которых сообщается о сниженном риске выкидыша (ОШ 0,73, 95% ДИ 0,54–1,00) у неотобранных женщин с привычным невынашиванием беременности и у женщин с не менее чем тремя предыдущими выкидышами. Этот Кокрановский обзор уже исключил большое исследование, которое было отозвано из-за опасений по поводу точности и достоверности данных испытаний. Ранее мы выражали озабоченность по поводу трех других испытаний, которые были включены в Кокрановский обзор 2019 г. (Chong et al., 2021). Без этих трех исследований лечебный эффект прогестерона становится минимальным и незначительным (ОШ 0,95, 95% ДИ 0,79–1,13). Обновленный Кокрановский обзор в апреле 2021 г. исключил 13 из 20 подходящих исследований с использованием инструмента скрининга надежности и пришел к выводу, что прогестагены, вероятно, мало или совсем не влияют на уровень живорождения у женщин с привычным невынашиванием беременности (Devall et al., 2021).
В заключение, мы не нашли доказательств того, что вагинальный прогестерон увеличивает рождаемость у женщин с угрозой выкидыша.
