Любой признак формируется на основе генотипа, а также под действием среды, влияние которой иногда преобладает (особенно это касается поведения). Долгое время считали, что личность и характер человека формирует только окружающая среда (события жизни, воспитание). Затем, с развитием генетики, популярность приобрела противоположная точка зрения, т.е. ответственность за формирование личности легла на плечи наследственности. Впрочем, относительно поведения человека эту точку зрения воспринимали с большим трудом. Тем не менее масса примеров, связанных с психологическими травмами родителей и различными воздействиями в ранний период развития, говорит о том, что работа генома может быть как-то скорректирована под влиянием внешних условий.
С развитием эпигенетики появилась возможность найти объяснение связи между наследственностью и средой. Выяснилось, что разнообразие живых организмов и тканей во многом зависит от эпигенетических механизмов, влияющих также и на работу центральной нервной системы и поведение. Конечно, от экспрессии гена до формирования признака существует довольно много ступеней модификации, например, синтез кодируемого геном белка, его доставка и активность могут быть подавлены. Однако во многих случаях именно регуляция экспрессии гена служит решающим фактором для проявления признака.
Сегодня известны различные механизмы регуляции генной экспрессии, но мы остановимся на одном из них — на метилировании ДНК (присоединении метильной группы к некоторым цитозинам). Такая химическая модификация ДНК, возникнув на ранних этапах развития под действием внешних и внутренних факторов, может сохраняться в течение всей жизни организма, а иногда и передаваться от родителей детям. Этим, в частности, объясняются те отсроченные эффекты детских психологических травм, которые проявляются в течение жизни.
Метилирование ДНК, которое встречается у многих организмов, не изменяет структуру кодируемого белка, но может влиять на экспрессию генов. У млекопитающих метильные группы присоединяются в основном к цитозинам, находящимися в паре с гуанином (CpG-динуклеотиды). Во многих случаях транскрипция ДНК зависит от количества метильных групп на данном участке: если их много, она неактивна, но становится активной с их уменьшением.
Особенно активно метилирование ДНК происходит в эмбриональный период и вскоре после рождения. Именно в это время обнаружено самое большое количество ДНК-метилтрансфераз (DNMT) — ферментов, осуществляющих этот процесс. Если работа одного (или нескольких) их генов полностью нарушена, организм погибает, не родившись, или в первые недели жизни. После рождения количество ДНК-метилтрансфераз постепенно уменьшается, однако в нейронах этих ферментов остается достаточно много, что, видимо, указывает на их важную роль в нервной системе.
Один из наиболее интересных и хорошо изученных примеров влияния метилирования ДНК на поведение связан с материнской заботой у крыс. Группа канадских исследователей под руководством М. Мини изучила отсроченные эффекты материнской заботы, проявляющиеся у взрослых животных. Из лабораторной популяции крыс отобрали две группы с крайней формой поведения. Животные из первой группы активно ухаживали за своими детенышами (вылизывали их, чистили им шерсть), тогда как во второй группе забота о потомстве проявлялась значительно меньше (крысы были тревожнее и в большей степени поддавались стрессу). Эти особенности поведения устойчиво сохранялись у потомства в каждой группе. Так, крысят, рожденных заботливыми матерями, вскармливали крысы из группы с низким уровнем материнского поведения и наоборот. Интересно, что выросшие крысята обладали всеми особенностями поведения вскармливающих их крыс, а не биологических матерей. Эти черты передавались в ряду поколений по материнской линии. Забота о крысятах усиливалась, если в течение первых недель жизни их ненадолго отсаживали от матерей, которые после возвращения детенышей в клетку начинали их активно вылизывать.
Реакция на стресс оценивается по количеству его гормонов, глюкокортикоидов, выброс которых в кровь регулируют рецепторы, находящиеся в разных отделах мозга, в первую очередь в гиппокампе. Они через цепочку взаимодействий останавливают выброс гормона. Глюкокортикоидные рецепторы кодируются одним геном, Nr3c1. Соответственно, если рецепторов в гиппокампе много, стресс купируется быстро, а если мало, его последствия будут более продолжительны. У крыс с низким уровнем материнской заботы рецепторов в гиппокампе оказалось меньше, чем у животных с противоположным поведением. Это связано с пониженной активностью гена Nr3c1. Она вызвана метилированием его регуляторного участка, происходящего на фоне повышенного количества ДНК-метилтрансферазы DNMT1. У крысят этот участок ДНК метилируется в первый же день после рождения. Однако если мать часто вылизывает детенышей и чистит им шерсть, то в течение нескольких дней их жизни ключевой CpG-динуклеотид регуляторного района теряет метильную группу (деметилируется), в то время как другие остаются метилированы.
Такой механизм отсроченных эффектов ранних воздействий, видимо, имеет место и у человека. Об этом говорят работы, проведенные теми же исследователями под руководством М. Мини на двух группах самоубийц (участники первой группы росли в неблагоприятной среде, о второй группе таких данных нет). Контролем служили люди, погибшие в несчастных случаях. У самоубийц первой группы глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе оказалось меньше, а его ген был метилирован сильнее по сравнению с другой группой и контролем. Схожесть описанных изменений у крысы и у человека дала основание предположить, что в метилировании гена Nr3c1 в гиппокампе и заключается ключевой механизм ранних воздействий. Но обусловлен ли описанный феномен только эпигенетически и не связан ли он с генотипом исследованных людей и животных?
Установленный в первые два года жизни профиль метилирования ДНК, видимо, может играть существенную роль в формировании агрессивного поведения. Известно, что у детей оно сильнее всего проявляется в 2–4 года. Тогда происходит наибольшее количество драк, постепенно снижающихся между пятью и 15 годами. Но у некоторых детей (4–7%) высокая агрессия сохраняется до полового созревания. Часто такие подростки происходят из неблагополучных семей, и их собственные семьи также оказываются неблагополучными: вырастая, они зачастую становятся наркоманами, алкоголиками, попадают в тюрьмы, у них много физических, умственных и социальных проблем. Однако связано это не только со средой, в которой дети растут, но в большой степени и с генетическим фактором. Генотип и среда, как, вероятно, и в случае с самоубийцами, влияют друг на друга через метилирование ДНК. Разработанная для неблагополучных семей система мер снижает риск возникновения хронической агрессии.
Совсем недавно изменения в метилировании ряда генов были найдены у взрослых людей, отличавшихся в подростковом возрасте хронической агрессией. Среди них выявили группу, в которой формирование агрессивного и других форм поведения связано с работой нейромедиаторов. Эти результаты — только первый шаг в данном исследовании, недостатки которого отмечают и сами авторы. Главный из них состоит в том, что изучались образцы крови, а метилирование ДНК во многом тканеспецифично, поэтому экстраполировать полученные данные на мозг можно лишь с большими оговорками. Тем не менее исследования на животных показывают, что метилирование ряда генов в мозге действительно коррелирует с их метилированием в крови. Второй не менее важный недостаток — обнаруженные различия небольшие (хотя и достоверные), которые могут указывать как на их несущественное значение, так и возможность существования в изученных клетках небольшой группы с высокими различиями. В этом случае именно она может играть решающую роль в наблюдаемом феномене.
Мы видим, насколько важны условия среды в раннем возрасте для формирования поведения. Часто обозначают несколько чувствительных периодов, когда внешняя среда оказывает значительное влияние на развитие организма. Обычно это третий триместр беременности и ранний постнатальный период, к которым в последнее время добавили начало беременности, а в особенности предподростковое и раннее подростковое время. В этот период исправить пагубные эффекты более ранних воздействий могут благоприятные условия: обогащенная среда, в которой содержат лабораторных животных, увеличенные размеры клеток, большее число животных в одной клетке, игрушки различных форм и цветов, расширенные возможности для физической активности. Все это усиливает сенсорные, когнитивные, моторные и визуальные стимулы, усложняет социальное поведение. У животных, выросших в такой среде, с одной стороны, улучшаются обучаемость и память, корректируются дефекты развития, а с другой — позднее проявляются симптомы различных генетически обусловленных заболеваний ЦНС, схожих с болезнями Хантингтона, Альцгеймера, Паркинсона, с эпилепсией и др.
После двух недель содержания в обогащенной среде подопытные мыши, имеющие генетически обусловленный дефект памяти, приблизилась по способности к запоминанию к здоровым мышам. Подобный же эффект вызывал ингибитор деацетилаз, повышающий ацетилирование гистонов определенных участков ДНК и активирующий их транскрипцию. Такое состояние ДНК и гистонов, как уже говорилось, часто связано с ее пониженным метилированием. Улучшение памяти в обогащенной среде отмечалось не только у экспериментальных животных, но и у их потомков первого поколения по материнской линии.
Появление эпигенетических меток в геноме зависит как от внешних условий, так и от генотипа. Это могут быть мутации, меняющие цитозин на другой нуклеотид в CpG-динуклеотидах или изменяющие уровень метионина. Однако есть небольшое количество экспериментов, в которых показана способность эпигенетических меток передаваться по наследству без опоры на генотип или материнскую среду. Стремительное развитие генетики и появление множества новых данных открывают все новые грани эпигенетических механизмов, регулирующие активность генома.
