Рассказывают доцент кафедры нейробиологии и психологии в университете Лойолы в Новом Орлеане Эмили Л. Казанова и профессор генетики и биохимии в университете Клемсона Ф. Алекс Фелтус
Когда неандертальцы были впервые обнаружены почти 170 лет назад, концептуальный разрыв между их происхождением и происхождением современных людей казался огромным. Изначально учёные предвзято считали, что неандертальцы были примитивными дикарями, едва ли более умными, чем обезьяны, и что отсутствие у них развитого мышления обрекло их на вымирание. С тех пор исследователи собрали доказательства того, что они обладали многими когнитивными способностями, которые когда-то считались уникальными для нашего вида, Homo sapiens. Они изготавливали сложные орудия труда, производили основные продукты питания, такие как мука, лечили болезни с помощью лекарственных растений, использовали символы для общения и проводили ритуалы над умершими.
Разрыв между их родословной и нашей ещё больше сократился в 2010 году, когда исследователи опубликовали первую последовательность генома неандертальца. Сравнение этой древней ДНК с ДНК современного человека показало, что эти два вида скрещивались и что люди сегодня несут генетический отпечаток этого смешения. С тех пор многочисленные исследования изучали, как ДНК неандертальцев влияет на нашу современную физиологию, что коренным образом изменило наше представление не только о наших вымерших родственниках, но и о нас самих как о гибридном виде.
Эта область исследований, клиническая палеогеномика, всё ещё находится в зачаточном состоянии, и нам предстоит разобраться во многих сложностях, пока мы изучаем эту новую область. Поэтому мы должны относиться к результатам этих исследований с долей скептицизма. Тем не менее, исследования, проведённые на сегодняшний день, поднимают захватывающую тему о том, что ДНК неандертальцев оказывает значительное влияние на наш вид — не только на общее состояние здоровья, но и на развитие мозга, в том числе на предрасположенность к таким заболеваниям, как аутизм. Другими словами, ДНК наших вымерших родственников может в некоторой степени влиять на когнитивные способности современных людей.
Кажется, что каждые несколько недель появляется новое исследование, расширяющее наше понимание того, как ДНК неандертальцев влияет на здоровье и физиологию современного человека. Исследователи обнаружили, что ДНК неандертальцев делает носителей более уязвимыми к различным иммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка и болезнь Крона, а некоторые варианты генов влияют на иммунную молекулу, известную как интерлейкин-18, которая играет роль в предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям. Некоторые варианты ДНК неандертальцев связаны с повышенным риском тяжёлого течения ковида, в то время как другие, по-видимому, являются защитными факторами. Другие варианты, унаследованные от неандертальцев, могут играть важную роль в развитии аллергии. И есть некоторые свидетельства того, что ДНК наших древних родственников может быть связана с астмой — это предмет текущих исследований.
Ученые также зафиксировали ряд эффектов, которые ДНК неандертальцев оказывает на иммунную систему. ДНК неандертальцев может влиять на цвет нашей кожи и волос, на то, насколько быстро у нас образуются тромбы, на предрасположенность к сердечным заболеваниям и на то, как наши клетки реагируют на различные факторы окружающей среды, такие как радиация. Она также может помочь определить, насколько мы склонны к определенным видам рака кожи, дефициту тиамина (витамина B1), ожирению и диабету.
Однако идея о том, что ДНК неандертальцев может существенно влиять на наш мозг и поведение, на самом деле немного противоречит здравому смыслу. Предыдущие исследования показали, что эта древняя ДНК, как правило, недостаточно представлена в генах, связанных с мозгом современных людей, в первую очередь потому, что эти типы генов очень чувствительны к изменениям, и всё новое довольно быстро отсеивается. Эти участки генома известны как «пустыни» ДНК неандертальцев. Тем не менее, исследования, проведённые за последнее десятилетие, показали, что некоторая часть ДНК неандертальцев на самом деле сохранилась в генах, связанных с мозгом, и вокруг них у современных людей.
Влияние этой ДНК проявляется во всём мозге и связанных с ним структурах. Филипп Гунц из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка в Лейпциге, Германия, и его коллеги обнаружили, что у людей с более высоким процентом неандертальской ДНК форма черепа, как правило, слегка вытянутая и напоминающая череп неандертальца, особенно в теменной и затылочной областях ближе к задней части черепа. Такое удлинение черепа иногда связано с неандертальскими вариантами, расположенными рядом с генами UBR4 и PHLPP1, которые участвуют в производстве нейронов и формировании миелина — жировой оболочки, изолирующей аксоны более крупных нейронов и позволяющей им более надёжно взаимодействовать на больших расстояниях. Удлинение черепа также связано с неандертальскими вариантами, расположенными рядом с GPR26. Этот ген до сих пор плохо изучен, но, по-видимому, он обладает противоопухолевым действием и, следовательно, вероятно, также участвует в регуляции выработки нейронов и других клеток нервной системы, называемых глией.
В другом исследовании Майкл Д. Грегори из Национального института здравоохранения и его коллеги наблюдали различия в структуре мозга в областях, связанных с обработкой визуальных данных и социализацией. В частности, люди с большим количеством неандертальской ДНК, как правило, имеют повышенную связность в органах зрительной обработки, но сниженную связность в близлежащих органах, которые участвуют в социальном познании. Это интригующее открытие предполагает, что в родословной Homo могли существовать компромиссы между обработкой изображений и социальными навыками.
Что особенно важно, ДНК неандертальцев, по-видимому, также влияет на структуру и функции мозжечка. Хотя большинство нейробиологов склонны считать, что эта область мозга функционально связана с двигательной памятью и координацией, она также участвует в процессах внимания, эмоциональной регуляции, обработки сенсорной информации и социального познания. Мозжечок, по-видимому, жизненно важен для систем, участвующих в ментализации, которая лежит в основе многих аспектов нашей способности предполагать ментальные состояния других людей. В 2018 году Таканори Кочияма из Международного института перспективных телекоммуникационных исследований в Киото и его коллеги опубликовали исследование, в котором они реконструировали черепа неандертальцев и ранних современных людей и сравнили их. Их исследование показало, что мозжечок был значительно меньше у наших вымерших кузенов, чем у представителей нашей собственной линии. Эти данные предполагают, что могла существовать значительная вариабельность в структуре и функции мозжечка (и, следовательно, в социальном познании) у современных людей в результате ДНК, унаследованной нами от неандертальцев.
Когда речь идёт о наследовании генетических вариаций, общий размер популяции оказывает значительное влияние на то, передастся ли конкретная мутация ДНК, особенно если она в некоторой степени вредна или опасна. В большой популяции умеренно вредная мутация, скорее всего, будет отсеяна относительно быстро просто по чистой случайности. Но в небольшой изолированной популяции такая мутация с гораздо большей вероятностью будет распространяться, как если бы она была нейтральной, и может даже закрепиться в популяции. В небольших группах со временем накапливается больше мутаций, чем в более крупных популяциях, что может привести к уменьшению количества детей, которых могут вырастить представители этих групп, и поставить их под угрозу вымирания. Именно по этой причине в большинстве современных человеческих культур считается табу вступать в брак с близким родственником, например, с двоюродным братом или сестрой. В культурах, где такая практика всё ещё разрешена, часто наблюдается необычно высокий уровень так называемых рецессивных заболеваний, которые возникают, когда человек наследует один и тот же генетический фактор предрасположенности от обоих родителей.
Исследования генома неандертальцев показали, что численность популяции наших вымерших родственников значительно и довольно продолжительно сокращалась. Это событие известно как генетическое «бутылочное горлышко». От 50 000 до 40 000 лет назад их популяция сократилась примерно до 5000 особей. Из-за этого генетического «бутылочного горлышка» в геноме неандертальцев содержится избыточное количество потенциально вредных мутаций, которые, скорее всего, привели к снижению репродуктивной способности и высокому уровню рецессивных заболеваний в их популяции. Доказательства этого «бутылочного горлышка» и его последствий можно найти в окаменелостях неандертальцев, найденных в Эль-Сидроне в Испании, где у 13 близкородственных особей обнаружены 17 различных врождённых дефектов скелета.
Вероятно, наш вид унаследовал некоторые из этих неблагоприятных генетических вариантов, когда наши предки скрещивались с неандертальцами десятки тысячелетий назад. Возможно ли, что некоторые из вредных вариантов, унаследованных от неандертальцев и сохранившихся в наших геномах, теперь влияют не только на размеры и форму некоторых структур нашего мозга, но и на предрасположенность к нарушениям развития нервной системы и психическим расстройствам?
Накопленные на сегодняшний день доказательства говорят о том, что это вполне возможно. Например, некоторые неандертальские варианты генов связаны с наличием глубокой депрессии. Возможно, неслучайно, эти варианты также связаны с определением хронотипа, то есть того, является ли человек «жаворонком» или «совой». Некоторые учёные предполагают, что влияние ДНК неандертальцев на наш хронотип, который определяется нашими циркадными ритмами, может предрасполагать нас к депрессии, поскольку многие расстройства настроения имеют значительную сезонную составляющую (например, сезонное аффективное расстройство — тип расстройства настроения, при котором симптомы появляются и исчезают в зависимости от времени года).
ДНК неандертальцев также связана с употреблением психоактивных веществ, таких как алкоголь и табак. Другие генетические варианты, по-видимому, повышают чувствительность к боли и побуждают людей принимать больше обезболивающих. А некоторые варианты ДНК неандертальцев могут повышать вероятность развития у некоторых людей синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), хотя эти варианты постепенно исчезают из генома современного человека.
Одна из особенно интригующих связей, которую мы с коллегой изучали, — это возможная связь между происхождением от неандертальцев и аутизмом. Впервые мы заинтересовались этой связью, когда узнали о параллелях между некоторыми паттернами связей в мозге, отвечающими за зрительное и социальное восприятие, у людей без аутизма, у которых больше ДНК неандертальцев, и у людей с аутизмом. У людей с аутизмом часто развиты зрительно-пространственные способности — например, они, как правило, лучше справляются с выделением целевой фигуры из множества отвлекающих фигур в когнитивных тестах. В то же время проблемы с социальным познанием, как правило, занимают центральное место в жизни людей с аутизмом и напоминают о снижении связей в тех же нейронных путях у людей без аутизма, у которых больше ДНК неандертальцев. Мы также знали, что у неандертальцев мозжечок был меньше, чем у ранних представителей современного человека, что, возможно, повлияло на их социальные когнитивные способности. У людей с аутизмом постоянно наблюдается уменьшение объёма некоторых областей мозжечка.
Это огромное количество данных, полученных с помощью генетики, нейровизуализации и реконструкции мозга, побудило нас двоих задаться вопросом, может ли ДНК неандертальцев влиять на предрасположенность к аутизму у современных людей. Наши лаборатории решили вместе заняться изучением этого важного вопроса, получив доступ к генетическим данным как людей с аутизмом, так и людей без аутизма из нескольких крупных, хорошо зарекомендовавших себя баз данных. Нам также было интересно изучить ДНК неандертальцев в зависимости от этнической принадлежности, поскольку в современных популяциях наблюдается большая вариативность. Например, у людей африканского происхождения, как правило, меньше ДНК неандертальцев, чем у людей азиатского и европейского происхождения. Поэтому было важно разделить наши группы людей с аутизмом и без него по этнической принадлежности.
Изучая ДНК неандертальцев в геноме современного человека, учёные обычно исследуют отдельные участки ДНК, которые различаются в разных популяциях. Эти участки, различающиеся в разных популяциях, известны как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, произносится как «снипс»). Нам было очень интересно изучать распространённые и редкие SNP неандертальцев по отдельности, потому что чем реже встречается вариант ДНК, тем выше вероятность того, что он вреден, и тем ниже вероятность того, что он передастся потомству. Мы обнаружили, что у людей с аутизмом, как правило, больше редких неандертальских однонуклеотидных полиморфизмов, чем у людей без аутизма, принадлежащих к той же этнической группе. Важно отметить, что у людей с аутизмом не обязательно больше неандертальской ДНК в целом — они не более «неандертальцы», чем другие люди. Просто неандертальская ДНК, которую они несут, включает больше редких вариантов, чем у людей без аутизма.
Мы также исследовали SNP, которые специфически влияют на активность генов в головном мозге. Мы смогли идентифицировать 25 из этих локусов количественных признаков экспрессии неандертальского происхождения (eQTLs), как они известны, которые были чрезмерно представлены в наших группах с аутизмом. Например, около 80 процентов белых испаноязычных мужчин-аутистов с эпилепсией были носителями определенного неандертальского SNP в гене USP47 по сравнению с 15 процентами лиц из контрольной группы, не страдающих аутизмом. Хотя функция USP47 изучена плохо, этот ген предположительно связан с эпилепсией, которая часто встречается вместе с аутизмом.
Кроме того, мы обнаружили мутацию в гене COX10, которая чаще встречается у чернокожих людей с аутизмом, чем у чернокожих людей без аутизма. У животных, генетически модифицированных таким образом, что их COX10 неактивен, как правило, наблюдается функциональный дисбаланс между активностью возбуждающих и тормозных нейронов в мозге, что очень характерно для таких состояний, как аутизм.
Мы пока не имеем четкого представления о том, что все эти SNP неандертальцев делают с людьми с аутизмом. По-видимому, они оказывают измеримое влияние на развитие этого заболевания у всех изученных этнических групп. И наше исследование предполагает, что многие из редких SNP неандертальского происхождения, которые связаны с аутизмом, помогают организовать нейронные связи, которые, в свою очередь, могут влиять на то, как нейроны взаимодействуют друг с другом. Но точно, как эти варианты влияют на развитие мозга, еще предстоит определить. По всей вероятности, однозначного ответа нет.
Генетика — чрезвычайно сложная область исследований. Несмотря на то, что геном человека был секвенирован более 20 лет назад, наше понимание молекулярных сетей и того, как они влияют на развитие и функционирование органов, всё ещё относительно поверхностное. По мере того, как мы углубляемся в изучение того, как ДНК неандертальцев влияет на наши гены, важно признать сложность этой проблемы. Более 78 000 генов современного человека смешались почти с таким же количеством генов неандертальцев. Люди могут решить трёхмерную задачу, но решить 78 000-мерную задачу гораздо сложнее! К счастью, современные компьютеры, выполняющие код искусственного интеллекта, могут справиться с аналитической нагрузкой, с которой не справляется наш мозг.
В нашем первоначальном исследовании мы обнаружили ДНК неандертальцев в частичных последовательностях генома, которые составляют всего около 1% от всего генома человека. На следующем этапе нашего исследования мы просканируем недавно опубликованные полные последовательности генома современных людей из семей, склонных к аутизму. Расширив область поиска древней ДНК от генов до областей между генами, мы сможем исследовать миллионы дополнительных eQTL, которые регулируют интенсивность экспрессии генов подобно тому, как регулятор яркости света контролирует количество света, исходящего от лампочки. Как только мы сопоставим эти eQTL с вариациями ДНК неандертальцев в геноме современного человека, мы сможем сделать вывод о том, влияет ли ДНК неандертальцев на экспрессию генов.
Полный поиск по геному позволит нам выявить eQTL в геноме неандертальцев, которые участвуют в функционировании и развитии не только мозга в целом, но и конкретных тканей и областей мозга, таких как мозжечок. Мы можем обнаружить, что H. sapiens унаследовали от неандертальцев совершенно новые черты, связанные с развитием нервной системы, которых не было в нашей линии до скрещивания двух групп. Однако более вероятным сценарием является то, что внедрение ДНК неандертальцев в H. sapiens изменило, но не отменило и не заменило генетические механизмы контроля чрезвычайно сложных состояний мозга, таких как аутизм, СДВГ и депрессия.
Если мы сможем определить точные пути развития нервной системы, контролируемые смешанными сетями регуляции генов неандертальцев/H. sapiens, мы, возможно, сможем понять, как древняя ДНК изменила экспрессию генов в мозге в момент гибридизации. Такие знания могут иметь множество потенциальных терапевтических применений в развивающейся области персонализированной медицины.
Нас интересует не только ДНК неандертальцев. Возможно, что гибридность в целом, а не только ДНК, унаследованная от неандертальцев, способствует предрасположенности к аутизму — это результат генетического несоответствия, если хотите. Если это так, то мы также можем ожидать, что ДНК других родственников, денисовцев, которые также скрещивались с ранними H. sapiens, играет роль в развитии аутизма и других неврологических заболеваний у этнических групп людей, которые сегодня являются носителями денисовской ДНК (в первую очередь у людей азиатского и индейского происхождения). На следующем этапе нашего исследования мы будем искать признаки влияния денисовцев.
Подобно связанным с СДВГ неандертальским вариантам, которые постепенно вытесняются из генома современного человека, редкие неандертальские варианты, которые есть у аутичных людей, возможно, тоже вытесняются из генофонда. Некоторая редкая ДНК неандертальцев, вероятно, исчезает просто в результате того, что популяционные генетики называют законом больших чисел, который предсказывает, что необычная и редкостная ДНК, независимо от ее воздействия на организм, будет иметь тенденцию к медленному исчезновению из большой размножающейся популяции с течением времени. Но другая неандертальская ДНК может быть редкой, потому что она умеренно вредна и влияет на способность человека иметь детей и передавать свою ДНК.
Из исследований мы знаем, что в среднем люди с аутизмом значительно реже, чем население в целом, заводят детей, хотя, конечно, есть и те, у кого есть дети. Но мы не знаем, снижается ли их репродуктивная способность из-за того, что люди с расстройствами аутистического спектра сталкиваются с трудностями в романтических отношениях, или из-за того, что у них чаще встречаются определённые заболевания, такие как синдром поликистозных яичников, которые влияют на фертильность. Ответ, вероятно, многофакторный. Но независимо от причин, чем меньше потомства, тем меньше генетических вариантов, связанных с аутизмом, передаётся из поколения в поколение. Итак, если эти варианты не передаются так часто, почему они всё ещё присутствуют в геноме человека, пусть и в небольшом количестве?
Когда речь заходит об аутизме, медицинское сообщество традиционно фокусируется на недостатках и проблемах, с которыми могут сталкиваться люди с этим заболеванием. Этот подход основан на медицинской модели инвалидности, которая в случае отклонений в развитии нервной системы предполагает, что их следует лечить с медицинской точки зрения, уделяя особое внимание «исправлению» или контролю состояния, а также нормализации поведения человека. Но расстройства аутистического спектра также связаны с чертами, которые могли быть адаптивными в ходе эволюции человеческого мозга в более поздние периоды: улучшенная зрительно-пространственная обработка, высокий интеллект, исключительная память и креативность и т. д. Многочисленные генетические исследования показали, что многие распространённые генетические варианты, связанные с аутизмом, также связаны с высоким интеллектом, улучшенными когнитивными способностями и уровнем образования.
Кроме того, члены семей людей с расстройствами аутистического спектра с большей вероятностью будут работать в сферах, связанных с наукой и технологиями, и, согласно нашему недавнему исследованию, они также могут быть носителями некоторых из этих редких неандертальских вариантов. Таким образом, хотя у людей с аутизмом в среднем более низкий уровень рождаемости, их неаутичные (хотя потенциально всё равно нейроотличные) члены семей могут также способствовать сохранению этой ДНК в генофонде. Другими словами, в то время как некоторые эволюционные факторы способствуют вытеснению этих генетических вариантов, связанных с аутизмом и унаследованных от неандертальцев, из генома человека, другие факторы способствуют их сохранению.
Хотя мы пока не знаем, связана ли ДНК неандертальцев, связанная с аутизмом, с интеллектом, савантизмом или общей креативностью, мы постепенно собираем пазл. Если такая связь существует, это говорит о том, что смешение с неандертальцами повлияло на многие аспекты эволюции мозга у нашего вида. Таким образом, ДНК неандертальцев — это не только часть истории аутизма и других нарушений развития нервной системы и психологических состояний; она играет ключевую роль в истории каждого из нас.
© Перевод с английского Александра Жабского.
