Потеря беременности (выкидыш) определяется как спонтанная смерть плода до 24 недель беременности (В РФ до 22х).
Потеря беременности является частым осложнением ранних сроков беременности. По данным исследований от 10 до 15% беременностей закончатся выкидышем.
Привычный выкидыш, то есть потеря 2х и более беременностей, встречается реже - от 0,8 до 1,4%.
ФАКТОРЫ РИСКА ПРИВЫЧНОГО ВЫКИДЫША
1. Возраст
Женщины: самый низкий риск потери беременности у женщин в возрасте от 20 до 35 лет, риск резко возрастает после 40 лет.
Мужчины: нет исследований о влиянии мужского возраста на привычный выкидыш.
2. Стресс
Стресс связан с привычным выкидышем, но отсутствуют доказательства того, что стресс является непосредственной причиной невынашивания беременности.
3. Воздействие профессиональных вредностей или факторов окружающей среды
На основании нескольких небольших исследований выявлено, что воздействие профессиональных факторов и факторов окружающей среды (тяжелые металлы, пестицид, недостаток питательных микроэлементов), возможно, связано с повышенным риском потери беременности у женщин с привычным выкидышем. Хотя следует избегать контакта с возможными опасными веществами во время беременности (для всех беременных женщин), недостаточно данных, чтобы рекомендовать защиту от определенных факторов именно женщинам с привычной потерей беременности.
4. Хронический эндометрит
Была опубликована серия статей, в которых указывалось, что хронический эндометрит встречается у женщин с привычным выкидышем на уровне 7–58% (Cicinelli et al., 2014; McQueen et al., 2014; McQueen et al., 2015). Распространенность зависит от метода диагностики: использование гистероскопии и/или иммуногистохимии с антителами к CD138.
Необходимы дальнейшие исследования, включая проспективные и рандомизированные контролируемые испытания, прежде чем можно будет рекомендовать скрининг женщин на эндометрит.
5. Курение
Пары с привычным выкидышем должны быть проинформированы о том, что курение может негативно повлиять на шансы живорождения, поэтому рекомендуется прекращение курения.
Несмотря на то, что не было убедительных доказательств, что курение является непосредственным фактором риска привычного выкидыша, основываясь на установленной связи между курением и негативными акушерскими исходами, а также между курением и общим состоянием здоровья, прекращение курения может быть рекомендовано парам с привычным выкидышем даже при отсутствии проспективных исследований по прекращению курения и вероятности живорождения.
6. Ожирение
Ожирение оказывает значительное влияние на женское репродуктивное здоровье. Повышенный индекс массы тела (ИМТ) связан со сниженной фертильностью, худшими результатами лечения бесплодия и невынашиванием беременности (Metwally et al. 2008; Pandey et al. 2010).
В систематическом обзоре сообщалось о более высокой распространенности привычного выкидыша у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ (0,4% по сравнению с 0,1%) на основе 1644 женщин с ожирением и 3288 контрольной группы (Lashen et al. 2004; Бутс, Стивенсон, 2011).
У женщин с привычным невынашиванием (n=491) частота выкидышей была выше у женщин с ожирением по сравнению с женщинами без ожирения в 1,71 раза (Metwally et al. 2010).
Материнское ожирение или значительный дефицит массы тела связаны с акушерскими осложнениями и могут негативно повлиять на шансы на живорождение и на общее состояние здоровья.
Рекомендуется стремиться к здоровому нормальному диапазону ИМТ.
7. Кофеин
На основании имеющихся данных неясно, является ли потребление кофеина фактором риска привычного выкидыша. Возможно, рекомендуется снижение кофеина.
8. Алкоголь
Чрезмерное употребление алкоголя является возможным фактором риска потери беременности и доказанным фактором риска проблем с плодом (фетальный алкогольный синдром).
Рекомендовано ограничить употребление алкоголя.
9. Секс
Вопрос о том, может ли половой акт во время беременности вызывать прерывание беременности на ранних сроках, является предметом дискуссий, поскольку исследований на тему прерываний беременности на ранних сроках или привычного выкидыша не проводилось. Женщинам с угрозой прерывания беременности на раннем сроке часто советуют воздерживаться от половых контактов, по крайней мере, до тех пор, пока кровотечение/боль не прекратятся, но этот совет основан на предположениях врача, а не на клинических данных. До тех пор, пока не будут получены доказательства, клиницистам рекомендуется информировать женщин, интересующихся половым актом во время беременности и невынашиванием беременности, об отсутствии доказательств по этому вопросу.
ОБСЛЕДОВАНИЯ
1. Анамнез
2. Генетический анализ (кариотип)
- кариотипирование абортуса (остатки плодного яйца) обычно не рекомендуется, но его можно проводить в пояснительных целях.
Для анализа рекомендовано использовать array-CGH (матричная сравнительная геномная гибридизация/хромосомный микроматричный анализ) всвязи с отсутствием ложноотрицательного результата из-за присутствия материнских клеток.
- кариотипирование пары
Кариотипирование может быть проведено после индивидуальной оценки риска.
Может быть рекомендовано на основании генетического анамнеза (например, в случае предыдущего рождения ребенка с врожденными аномалиями, ребенка с несбалансированной хромосомной аномалией в семье или обнаружение транслокации).
Для других пар польза от теста ограничена, так как шансы обнаружить аномалию очень малы.
Кариотипирование не позволяет предсказать несбалансированные транслокации при следующей беременности.
3. Обследование на тромбофилию
Тромбофилия - наследственное или приобретенное заболевание, предрасполагающее женщин к венозным тромбоэмболия (т.е. венозный тромбоз и легочная эмболия). Включает в себя мутацию фактора V (Лейдена), мутацию протромбина, протеина C, протеина S и антитромбина.
Женщинам с привычным выкидышем не рекомендован скрининг на наследственную тромбофилию, кроме как в контексте исследований или у женщин с дополнительными факторами риска тромбофилии.
4. Обследование на антифосфолипидный синдром
АФС- одна из основных причин привычного выкидыша. Клинически значимо повышение волчаночного антикоагулянт, кардиолипиновых антител и β2 гликопротеина. Волчаночный антикоагулянт связан с увеличением риска привычного выкидыша в 7,79 раз на сроках 13-24 недели. Кардиолипиновые антитела IgG связаны с увеличением риска привычного выкидыша в 3,56 раз, IgM - в 5,61 раз.
Рекомендован скрининг на антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и кардиолипиновые антитела [IgG и IgM]) после двух потерь беременности.
Скрининг на β2 гликопротеин можно рассмотреть после двух потерь беременности.
5. HLA
Исследование на антитела к человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) у женщин с привычным выкидышем не рекомендуется.
Определение человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) у женщин с привычным выкидышем в клинической практике не рекомендуется. Только определение HLA класса II (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*07 и HLA-DQB1*05:01/05:02) можно рассматривать у скандинавских женщин с ПВ после рождения мальчика, для пояснения и в прогностических целях.
6. NK- клетки (натуральные киллеры)
Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать обследование на уровень NK в периферической крови или ткани эндометрия у женщин с привычным выкидышем.
Измерение антител к NK в клинической практике не рекомендуется.
7. Определение цитокинов
Не рекомендовано в клинической практике.
Полиморфизм цитокинов также не следует исследовать у женщин с привычным выкидышем.
8. Антинуклеарные антитела
Антинуклеарные антитела (АNА) — антитела, направленные против различных компонентов клеточных ядер, часто выявляемые у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
Два независимых метаанализа пришли к выводу, что существует связь между привычным выкидышем и ANA, когда последние определяются с помощью иммунофлуоресценции (Cavalcante et al. 2020; Chen et al. 2020). Наличие ANA ассоциировалось со значительно повышенным относительного риска для привычного выкидыша в 3,30 раза (Cavalcante et al. 2020) . Что касается ANA, оцениваемой с помощью метода ELISA, который не является стандартной клинической практикой, одно исследование не показало связи с привычным выкидышем (Chen et al 2020). Прямая патофизиологическая связь между наличием аутоантител, таких как ANA, у женщин с привычным выкидышем и гибелью плода еще не задокументирована.
Тестирование на антинуклеарные антитела (АNА) может быть рассмотрено в практической деятельности.
9. Гормоны щитовидной железы
Гипертиреоз повышает риск выкидыша, преэклампсии, преждевременных родов. Однако на 2022 год нет исследований, описывающих связь между гипертиреозом и привычной потерей беременности.
Гипотиреоз. Мы не нашли качественных исследований связи между явным гипотиреозом и привычным выкидышем. В одном исследовании оценивалась функция щитовидной железы у 163 небеременных женщин с привычным выкидышем и 170 женщин группа контроля. Распространенность гипотиреоза была выше при привычном выкидыше в 7,6 раз.
Изолированная гипотироксинемия - нет связи с привычным выкидышем.
Антитела к ТПО. Есть связь между АТ-ТПО и повышенным риском привычного выкидыша ( в 2,3 раза). Рекомендуется обследование щитовидной железы (ТТГ и антитела к тиреопероксидазе). Высокие уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и антител к тиреопероксидазе должны сопровождаться определением тироксина Т4.
10. СПКЯ (неоднозначные данные)
Выявлено, что инсулинорезистентность связана с увеличением риска привычного выкидыша в 3,6 раз, но механизм этого неясен.
Оценка синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), инсулина натощак и уровня глюкозы натощак не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем для улучшения прогноза следующей беременности.
11. Пролактин
Тестирование пролактина не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем при отсутствии клинических симптомов гиперпролактинемии (олиго/аменорея).
12. Овариальный резерв
Метаанализ, включивший 3082 женщины показал, что снижение овариального резерва (оценивалось по уровню АМГ, количество астральных фолликулов, ФСГ, ЛГ, эстрадиола или соотношения ФСГ:ЛГ) встречается в 2,77 раз чаще у женщин с привычным выкидышем по сравнению с отсутствием невынашивания.
Появляется все больше доказательств того, что снижение овариального резерва связано с привычным выкидышем.
Рутинно оценка овариального резерва обычно не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем.
13. Недостаточность лютеиновой фазы
Недостаточность лютеиновой фазы определяется при выявлении уровеня прогестерона менее 10 нг/мл однократно или менее 30 нг/мл по сумме 3х заборов крови в люцерновую фазу).
Результаты исследований не однозначные.
Исследование недостаточности лютеиновой фазы не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем.
14. Андрогены
Результаты исследований не однозначные.
Измерение уровня андрогенов не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем
15. ЛГ
Результаты исследований не однозначные.
Оценка лютеинизирующего гормона (ЛГ) обычно не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем.
16. Витамин Д
Результаты исследований не однозначные.
Несмотря на то, что одно исследование показало значительную распространенность дефицита витамина D у женщин с привычным выкидышем, нет указаний на то, что уровень витамина D является фактором, способствующим невынашиванию и, следовательно, оценка уровня витамина D не рекомендуется для женщин с привычным выкидышем.
17. Гомоцистеин
Измерение уровня гомоцистеина в плазме обычно не рекомендуется женщинам с привычным выкидышем.
18. Оценка анатомии матки
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ МАТКИ
Установлена связь между врожденными пороками развития матки и привычным выкидышем.
Потенциально значимые врожденные пороки развития включают перегородку матки, двурогую матку с нормальной шейкой, двурогую матку с двойной шейкой и однорогую матку.
Распространенность пороков развития матки выше у женщин с привычным выкидышем в анамнезе (13,3%), чем без него (5,5%).
Метаанализ показал, что вероятность потери беременности в первом триместре по сравнению с контрольной группой выше у женщин с перегородкой матки в 2,65 раз (на основании 6 исследований), у женщин с двурогой маткой в 2,32 раза.
Вероятность потери беременности во втором триместре по сравнению с контрольной группой выше у женщин с седловидной маткой в 2,27 раз , при матке с перегородкой в 2,95 раз (на основании 5 исследований) и двурогой матке в 2,90, раз (на основании 4 исследований).
Диагностика врожденных пороков развития матки
В обзоре Saravelos комбинированная гистероскопия и лапароскопия были признаны золотым стандартом в диагностике пороков развития матки, поскольку они позволяют осуществлять непосредственную визуализацию. Основной недостаток гистероскопии – это инвазивность процедуры, хотя в настоящее время ее можно проводить офисную ГС под местной анестезией.
Гистеросонография представляется безопасной процедурой, которая дает больше информации о аномалиях матки, чем гистеросальпингография (ГСГ) или УЗИ по отдельности. Гистеросонография является точным методом диагностики и классификации врожденных пороков развития матки. В гистеросонографии используется введение жидкости (физиологического раствора или контраста) в полость матки для повышения информативности ультразвуковых исследований, но может быть неудобно для женщин. Диагноз перегородки матки с помощью гистеросонографии устраняет необходимость выполнения лапароскопии перед гистероскопической метропластикой.
Трехмерное УЗИ позволяет визуализировать внутренний и внешний контур матки (обладает высокой чувствительностью и специфичностью и является неинвазивным) представляется очень точным методом для диагностики и классификации врожденных пороков развития матки и может стать единственным обязательным шагом в оценке полости матки у женщин с привычным выкидышем в анамнезе, хотя для подтверждения этого требуются дальнейшие исследования.
Двумерное УЗИ и гистеросальпингография (ГСГ) неинвазивны и широко доступны. Двумерное УЗИ имеет низкую чувствительность, но высокую специфичность для диагностики пороков развития. ГСГ обладает хорошей чувствительностью для диагностики более выраженных пороков развития матки, но ограничена в дифференциации типов пороков развития . В целом, 2D трансвагинальное ультразвуковое исследование и ГСГ являются субоптимальными для диагностики пороков развития матки из-за низкой точности и ограниченного потенциала в классификации пороков развития, особенно при использовании в качестве единственного диагностического метода.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) была предложена в качестве оптимального теста, позволяющего одновременно оценить полость и дно матки, хотя существуют разногласия по поводу того, может ли МРТ заменить комбинированную гистероскопию и лапароскопию . Точность и практичность МРТ для диагностики пороков развития матки еще не определены. МРТ можно использовать для расширения обследования брюшной полости, что может быть полезно для выявления пороков развития почек, которые часто связаны с пороками развития матки .
ПРИОБРЕТЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ МАТКИ
Приобретенная патология матки (субмукозная миома, полипы эндометрия и спайки матки) могут быть обнаружены у женщин с невынашиванием беременности, но клиническая значимость неясна.
В исследовании Jaslow приобретенные патологии обнаружены у 113 женщин с привычным выкидышем (12,9%), врожденные дефекты у 61 женщины (7,0%), а у 5 женщин (0,6%) имелись как врожденные, так и приобретенные дефекты . Саравелос и его коллеги сообщили о миомах у 8,2% (79/966) женщин с привычным выкидышем. Несколько работ показали, что хронический эндометрит (ХЭ) более преобладает у пациентов с бесплодием и может быть еще одной причиной причиной выкидыша. Аденомиоз был связан с более высокими показателями невынашивания беременности.
Диагностика приобретенной патологии матки
2D УЗИ не является чувствительным методом для выявления маточных спаек, при подозрении на них необходимо выполнить гистероскопию.
Подслизистые миомы и полипы эндометрия можно обнаружить с помощью 3D УЗИ, гистеросонографии, 2D УЗИ или ГСГ. Нет убедительных доказательств того, какой метод предпочтительнее. На данный момент гистероскопия считается золотым стандартом.
И магнитно-резонансная томография, и ультразвуковое исследование являются неинвазивными тестами с одинаковой точностью в диагностике аденомиоза.
Гистероскопия может показать некоторые характерные признаки хронического эндометрита, но стандартом диагностики является иммуногистохимия (CD 138).
Рекомендации:
- Всем женщинам с привычным выкидышем необходимо оценить анатомию матки. Предпочтительным методом оценки является трансвагинальное 3D-УЗИ, обладающее высокой чувствительностью и специфичностью и позволяющее отличить матку с перегородкой от двурогой матки с нормальной шейкой.
- Гистеросонографию можно использовать для оценки морфологии матки, когда 3D УЗИ недоступно или когда необходимо исследовать проходимость маточных труб.
- Если диагностирована аномалия матки, следует рассмотреть вопрос о дальнейших исследованиях (включая исследование почек и мочевыводящих путей).
- МРТ не рекомендуется в качестве метода первой линии для оценки пороков развития матки у женщин с ПНБ, но может использоваться, если 3D УЗИ недоступно.
- Всем женщинам с привычным выкидышем необходимо провести 2D-УЗИ для исключения аденомиоза.
Рекомендация проводить обследование матки у всех женщин с привычным выкидышем согласуется с консенсусом Thessaloniki ESHRE/ESGE по диагностике пороков развития женских половых органов, который классифицирует женщин с привычным выкидышем как «высокий риск» наличия аномалии женских половых органов . Сообщалось, что трансвагинальное 3D-УЗИ обладает самой высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики врожденных пороков развития. Из-за более высокой стоимости и отсутствия диагностических преимуществ по сравнению с 3D-УЗИ МРТ не рекомендуется в качестве метода первой линии, но его можно использовать при отсутствии 3D-УЗИ и перед хирургическим лечением.
19. Мужской фактор
Привычный выкидыш беременности долгое время считался проблемой, обусловленной исключительно женскими причинами. Если беременность наступила, то сперматозоиды считались нормальными, и любая потеря беременности рассматривалась, как следствие женских аномалий, начиная от генетических, эндокринологических или анатомических факторов и заканчивая аутоиммунными заболеваниями. Хотя вместе эти факторы составляют примерно 50-60% привычных выкидышей, оставляя 40-50% без объяснения. Возможное влияние мужских факторов не было достаточно рассмотрено или учтено в этих цифрах.
КАЧЕСТВО СПЕРМАТОЗОИДОВ СПОСОБСТВУЕТ ПРИВЫЧНОМУ ВЫКИДЫШУ?
Мета-анализ, изучающий связь позднего возраста отца с самопроизвольным выкидышем в первом триместре беременности, показал, что существует повышенный риск выкидыша для мужчин в возрастных категориях 30-34, 35-39 и 40-44 лет, и этот риск был выше для мужчин возрастной категории ≥45 лет. В большом многоцентровом параллельном двухгрупповом рандомизированном исследовании (HABSelect) Миллер и его коллеги обнаружили, что доля пар с клинической беременностью, закончившейся выкидышем, была ниже в группе, где сперматозоиды для ИКСИ с меньшим повреждением ДНК были выбраны с использованием PICSI, чем в стандартной группе ИКСИ. Это снижение частоты выкидышей за счет отбора сперматозоидов с меньшим повреждением ДНК с помощью PICSI наблюдалось в предыдущих исследованиях (Worrilow et al. 2013; Mokánszki et al. 2014).
Рекомендации:
В парах с привычным выкидышем рекомендуется оценить факторы образа жизни партнера-мужчины (возраст отца, курение, употребление алкоголя, характер физических упражнений и массу тела).
Следует рассмотреть возможность оценки фрагментации ДНК сперматозоидов у пар с привычным выкидышем.
С 2017 года несколько метаанализов и исследований показали, что частота привычных невынашиваний беременности увеличивалась при высоких уровнях ДНК-франментациии. Рекомендовано оценивать ДНК-фрагментацию сперматозоидов для выявления мужского фактора у пар с привычным выкидышем. Повреждение ДНК сперматозоидов связано с поздним возрастом отца и вызвано нездоровым образом жизни (например, курением, ожирением и чрезмерными физическими нагрузками). Рекомендуется, чтобы клиницисты информировали пары об этих рисках и призывали мужчин избавиться от своих вредных привычек. Имеющиеся данные показывают, что изменение образа жизни партнера-мужчины может улучшить клинические исходы пар с привычным выкидышем.
