Ермакова Елена Александровна — преподаватель кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России
Несмотря на тенденции увеличения продолжительности жизни, долгожительство остаются во многом не познано. Широкомасштабные исследования, провели ведущие научные коллективы РФ (Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Каштанова Д.А., Бойцов С.А., ФГАОУ ВОФГАОУ ВО “Российский университет дружбы народов” Министерства образования и науки Российской Федерации. Москва; ФГБОУ ВО “Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Министерства здравоохранения Российской Федерации ОСП “Российский геронтологический научно-клинический центр”. Москва; ФГБУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины” Министерства здравоохранения Российской Федерации. Москва, Россия) благодаря которым были изучены и генетические факторы долгожительства.
Ключевые слова: долгожительство, генетические аспекты долгожительства.
Увеличение продолжительности жизни – общемировая тенденция. Однако долгожительство, определенное Всемирной организацией здравоохранения как достижение возраста ≥90 лет, остается редким явлением. Люди, прожившие ≥100 лет (экстремальные или сверхдолгожители), особо отличаются даже от людей, относящихся к категории очень пожилого возраста (80-90 лет), и долгожителей 90-99 лет.
Изучение долгожителей и людей с экстремально долгой продолжительностью жизни, позволило выявить генетические и биологические детерминанты замедления старения, ведь эти люди -уникальный пример замедленного старения. Под истинным замедлением старения понималось увеличение продолжительности периода здоровой жизни без заболеваний. На основании данных New England Centenarian Study [3], LLFS (Long Life Family Study) [], люди с исключительной продолжительностью жизни лишь малую часть своей жизни были больны, и длительность периода здоровья у них приближается к длительности жизни.
Генетическим аспектам экстремального долгожительства был адресован ряд исследований.
В исследования LGP (Longevity Genes Project) и Lon-Genity включали семьи евреев-ашкеназов, достигших экстремального долголетия, проводили геномный и детальный фенотипический анализы в семьях с целью изучения функций генов интереса и были обнаружены несколько благоприятных гомозиготных генотипов для множества генов, ассоциированных с уникальными биологическими фенотипами. Защитные свойства относительно снижения когнитивных функций и болезни Альцгеймера в независимых гетерогенных популяциях [1, 2] продемонстрировал вариант гена белка-переносчика эфиров холестерина (CETP) с заменого изолейцина на валин в кодоне 405. Он оказался ассоциированным с низким уровнем CETP в плазме, высоким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и больших липопротеиновых частиц. Три других генотипа гена CETP также оказались значимо ассоциированы с долгожительством в исследовании LLFS (Long Life Family Study). С исключительным долгожительством у евреев-ашкеназов оказался ассоциирован и другой липидассоциированный генотип — гомозиготный вариант по аллелю 641 C гена апо-липопротеина С-3 (APOC-3), которому соответствует низкий уровень APOC-3 в плазме [3]. Полученные в упомянутом исследовании результаты были подтверждены в другой популяции: носители другого гомозиготного APOC-3генотипа в гомогенной популяции пенсильванских амишей продемонстрировали благоприятный липидный фенотип с низким уровнем APOC-3, лучшие показатели здоровья артерий, а также большую продолжительность жизни [4]. В исследовании LLFS еще один генотип APOC-3 оказался связан с исключительным долголетием, однако соответствующий ему фенотип не был установлен. Ассоциированным с долгожительством оказался и ген адипонектина (ADIPOQ). Делеция в позиции +2019 в гене адипонектина ассоциирована с долголетием в когортах евреев-ашкеназов, и проявляется фенотипом с высоким уровнем адипонектин, независимо от количества жировой ткани [5].
Долгожители имеют более высокий уровень ТТГ, но без проявлений гипотиреоза, а их потомки обладают этим фенотипом с высокой степенью наследования [7, 8]. Эти клинические черты подтверждаются исследованием NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) [9]. Нарушение соотношения гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) (GH/IGF-1) приводит к увеличению продолжительности жизни. Модели дефицита IGF-1 показывают многочисленные признаки замедленного старения, включая более высокую стрессоустойчивость и большую продолжительность жизни[12]. Долгожители имеют более длинные теломеры, при этом длина теломер наследуется их потомками, и ассоциирована со снижением частоты метаболического синдрома, СД-2 и когнитивных нарушений [20]. Несомненно, и другие геномные механизмы, включая эпигеномные вариации, играют роль в старении. Сиртуины, ресвератрол, другие специфические активаторы используются для деацетилирования гистона и активации гена сирутина 1 (SIRT1), приводя тем самым к долгожительству различных экспериментальных животных моделей и мышей, получающих пищу с большим содержанием жира. Однако пока не выявлено значительной ассоциации между генотипами гена SIRT1 и долгожительством у животных [21]. Замечено, что варианты метилирования меняются с возрастом, что может оказывать влияние на транкриптированную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Ранние исследования показали значительные различия метилирования между долгожителями и более молодым контролем. Исследования в этом направлении продолжаются. Наконец, идентифицированы микро-рибонуклеиновые кислоты, ассоциированные с долголетием, однако их эффекты еще предстоит изучить [22].
Факторы, определяющие долгожительство, многообразны и нуждаются в дальнейшем изучении.
Литература:
- Goldman DP, Cutler D, Rowe JW, et al. Substantial health and economic returns from delayed aging may warrant a new focus for medical research. Health Aff (Millwood) 2013; 32(10): 1698-705.
2. Martin GM. Genetic modulation of senescent phenotypes in Homo sapiens. Cell 2005; 120(4): 523-32.
3. Andersen SL, Sebastiani P, Dworkis DA, et al. Health span approximates life span among many supercentenarians: compression of morbidity at the approximate limit of life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67(4): 395-405.
4. Sebastiani P, Sun FX, Andersen SL, et al. Families Enriched for Exceptional Longevity also have Increased Health-Span: Findings from the Long Life Family Study. Front Public Health 2013; 1: 38.
5. Evans CJ, Ho Y, Daveson BA, et al. Place and cause of death in centenarians: a population-based observational study in England, 2001 to 2010. PLoS Med 2014; 11(6): e1001653.
6. Ailshire JA, Beltran-Sanchez HEM. Crimmins, Becoming centenarians: disease and functioning trajectories of older US Adults as they survive to 100. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015; 70(2): 193-201.
7. Pushkova ES, Lenskaya LV. Longevity in Saint-Petersburg. Biomeditsinskiy Journal 2003; 4(29): 32-4. Russian (Пушкова Э. С., Ленская Л.В., Долгожительство в Санкт-Петербурге. Биомедицинский журнал 2003; 4(29): 32-4).
8. Shabalin AV, Voevoda MI, Chernih NI, et al. Longevity — the model for study of ageing. Bulletin of SB RAMS 2006; 4(122): 11-21. Russian (Шабалин А.В., Воевода М. И., Черных Н. И. и др. Долгожительство — модель изучения процесса старения. Бюллетень СО РАМН 2006; 4(122): 11-21).
9. Denisova TP, Malinova LI, Cherevatova OM, et al. Age-dependent dynamics of screening metabolic parameters in long-livers and its biophysical estimation. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2015; 11(1): 28-31. Russian (Денисова Т.П., Малинова Л. И., Череватова О.М. Возраст-зависимая динамика скрининговых метаболических параметров у долгожителей и ее биофизическая оценка. Саратовский научно-медицинский журнал 2015; 11(1): 28-31).
10. Schoenmaker M, de Craen AJ, de Meijer PH, et al. Evidence of genetic enrichment for exceptional survival using a family approach: the Leiden Longevity Study. Eur J Hum Genet 2006; 14(1): 79-84.
11. Westendorp RG, van Heemst D, Rozing MP, et al. Nonagenarian siblings and their offspring display lower risk of mortality and morbidity than sporadic nonagenarians: The Leiden Longevity Study. J Am Geriatr Soc 2009; 57(9): 1634-7.
12. Perls TT, Wilmoth J, Levenson R, et al. Life-long sustained mortality advantage of siblings of centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99(12): 8442-7.
13. Atzmon G, Schechter C, Greiner W, et al. Clinical phenotype of families with longevity. J Am Geriatr Soc 2004; 52(2): 274-7.
14. Adams ER, Nolan VG, Andersen SL, et al. Centenarian offspring: start healthier and stay healthier. J Am Geriatr Soc 2008; 56(11): 2089-92.
15. Altmann-Schneider I, van der Grond J, Slagboom PE, et al. Lower susceptibility to cerebral small vessel disease in human familial longevity: the Leiden Longevity Study. Stroke 2013; 44(1): 9-14.
16. Lipton RB, Hirsch J, Katz MJ, et al, Exceptional parental longevity associated with lower risk of Alzheimer’s disease and memory decline. J Am Geriatr Soc 2010; 58(6): 1043-9.
17. Florez H, Ma Y, Crandall JP, et al. Parental longevity and diabetes risk in the Diabetes Prevention Program. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66(11): 1211-7.
18. Rajpathak SN, Liu Y, Ben-David O, et al. Lifestyle factors of people with exceptional longevity. J Am Geriatr Soc 2011; 59(8): 1509-12.
19. Beekman M, Nederstigt C, Suchiman HE, et al. Genome-wide association study (GWAS)-identified disease risk alleles do not compromise human longevity. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(42): 18046-9.
20. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, et al. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One 2012; 7(1): e29848.
21. Nebel A, Kleindorp R, Caliebe A, et al. A genome-wide association study confirms APOE as the major gene influencing survival in long-lived individuals. Mech Ageing Dev 2011; 132(6-7): 324-30.
22. Milman S, Barzilai N. Dissecting the Mechanisms Underlying Unusually Successful Human Health Span and Life Span. Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 6(1): a025098.
23. Pollin TI, Damcott CM, Shen H, et al. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection. Science 2008; 322(5908): 1702-5. DOI: 10.1126/science.1161524
