Мы ответим на ваши вопросы в конце сегодняшней презентации, поэтому пожалуйста пишите их по ходу презентации в разделе "вопросы и ответы". Итак, меня зовут Моника Кунрадз, я основатель и генеральный директор исследовательского фонда синдрома Ретта и мать Челси. Моей дочери 25 лет. Ей поставили диагноз Синдром Ретта в возрасте двух лет, это был 1998 год. Год спустя я стала соучредителем исследовательского фонда синдрома Ретта, который в 2007 году слился с международным фондом Ретта. Это был также год, когда Адриан Берд опубликовал свои знаковые исследования, показывающие, что синдром Ретта обратим, по крайней мере у мышей. Для меня это был переломный момент: я покинула irsf, чтобы основать исследовательский фонд синдром ретта, чтобы я могла сосредоточиться исключительно на лечении. Я вам рассказываю эту предысторию, чтобы показать, что я занимаюсь этим уже давно. Когда я начинала, мы не знали причины синдрома ретта, у нас не было животных моделей, мы не знали об обратимости болезни, а доставка генетической терапии в мозг была научной фантастикой. Никто не знал о crispr, и редактирования ДНК не существовало. Теперь перенесемся на 22 года в будущее и вот какая ситуация сложилась сегодня. Целых семь компаний имеют программы по лечению синдрома ретта. Эти программы нацелены на первопричину болезни - мутации mecp2. И это только те компании, которые публично объявили о своих программах, а на самом деле таких компаний больше.
Недавно компания Taysha Gene Therapies объявила, что получила одобрение на начало клинических исследований своей терапии замены генов у взрослых в возрасте 18 лет и старше. Это будет первое в истории исследование терапии, которая нацелена именно на первопричину синдрома Ретта – и это очень вдохновляющий момент, к которому шли многие годы, и который открывает новую эру для ретт-синдрома. Эти компании не просто волшебным образом в один момент решили однажды начать работать над ретт-синдромом, за этим стоит целая история, история каждой из них. И сегодня мы расскажем вам, как мы дошли до этого момента. Мы собираемся обсудить наш план cure 360 по излечению ретт, мы поговорим о том, что такое генетическая терапия, как может выглядеть клиническое исследование, и мы поделимся нашими мыслями о сроках излечения.
Я хотела бы представить вам моих коллег: доктора Рэнди Карпентера, нашего главного врача, и доктора Яну фон Хин, нашего главного научного сотрудника. Мне невероятно повезло работать с такими талантливыми, опытными людьми, которые сделали мою миссию своей миссией, и которые выполняют эту миссию с такой же настойчивостью и страстью, как и я. Рэнди и Жанна, не могли бы вы сказать несколько слов о своем прошлом.
(Рэнди Карпентер):
Я врач который провел первые 12 годы своей карьеры в академической медицине, где я не только проводил исследования, но и занимался медицинской практикой и обучением. Мои исследования в конечном счете были сосредоточены на области трансляционной медицины, который в основном переводит фундаментальные научные открытия в новую терапию, чтобы улучшить качество жизни людей. В центре моего внимания были на нервно-психические расстройства. Затем я оставил академическую медицину, чтобы присоединиться к «финальной фарме». В течение следующих 15 лет я занимал различные должности, занимаясь разработкой новых терапевтических средств, возглавлял терапевтические команды разработчиков в качестве президента и генерального директора, входил в совет директоров нескольких компаний и в конечном счете стал соучредителем двух биотехнологических компаний, направленных на лечении умственной отсталости, синдрома ломкой Х-хромосомы и аутизма. Я присоединился к rsrt шесть лет назад, потому что считаю, что научные открытия продвинулись до стадии, когда их можно было бы перевести в терапию для людей с синдромом ретта. Передаю слово Яне.
(Яна фон Хин):
Меня зовут Яна фон Хин, и я главный научный сотрудник rsrt. Я молекулярный биолог и генетик. Получив образование и проведя свою академическую карьеру, изучая педиатрические генетические расстройства в лаборатории, я затем перешла в биофармацевтическую промышленность, так же, как Рэнди, где я провела 12 лет в клинических разработках. Там я проводила испытания, а также руководила ими. Большая часть моей работы в области разработки лекарств была нацелена на для редкие неврологические состояния, включая различные судорожные расстройства, расстройство аутистического спектра, и синдром ломкой X-хромосомы. Также я провела несколько лет, работая над раком и другими более распространенными заболеваниями. На сегодняшний день я работаю над двумя препаратами, которые получили одобрение fda. Я работаю в rsrt более четырех лет и возглавляю инициативы, которые помогут биофармацевтическим компаниям вылечить синдром ретта.
(Моника Кунрадз).
Многие из вас знают, что синдром ретта получил свое название от врача Андреаса Ретта, который практиковал в Вене в середине 1960-х годов. Теперь мы знаем, что ген mecp2 производит mecp2-белок, который очень важен для поддержания правильного функционирования мозга. В 1999 году Худа Зогби выявила мутации в mеcp 2, приводящие к ретт. Следующее эпохальное открытие снова было сделано Адрианом Бердом: в 2007 году он показал, что реттоподобные симптомы у мышей резко обращено вспять при восстановлении у ни[ уровней mecp2. К 2007 году мы извлекли несколько очень важных уроков, которые заставили нас с оптимизмом смотреть на перспективы. Во первых, мы знаем, что ретт вызван изменениями в одном гене, и что это означает, что у нас была четко определенная цель – ген mecp2. Не так обстоят дела с такими болезнями как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, аутизм, депрессия, шизофрения, рассеянный склероз. Эти расстройства лучше известны, и имеют гораздо большее финансирование, чем мы. И все же, они бы многое отдали, чтобы иметь один-единственный целевой ген как терапевтическую цель. Во вторых, мы знаем что синдром Ретта не является дегенеративным, и это означает что клетки мозга не умирают. И это очень хорошая новость. И наконец, мы только что узнали об обратимости. И я не знаю ни одного расстройства, которое имело бы такую же существенную степень обратимости симптомов, как мы видим у ретт.
Адриан Байрд впервые представил свои выводы об обратимости за несколько месяцев до того, как они были опубликованы в научном журнале. На эту тему была организована встреча в Чикаго летом 2006 года. В конце выступления Адриана некоторые аплодировали ему стоя, и я никогда не видела, чтобы такое происходило в науке. Передаю слово Рэнди.
(Рэнди Карпентер):
Спасибо, Моника. Мы пытаемся вылечить болезнь, которая возникает из-за слишком малого количества белка mecp2 в мозге, поэтому было совершенно разумно попытаться выяснить, как работает mecp2. Белок регулирует функцию мозга. Что на самом деле делает белок в мозге – это было очень сложно понять. И поэтому мы решили сделать это по-новому, объединив трех элитных ученых: Адриан Берд, Гейл Мандель и Майкл Гринберг, каждый из которых принес разные перспективы и синергетический опыт в совместный консорциум rsrt. Миллионы долларов были инвестированы в течение более девяти лет, и наши инвестиции были вознаграждены многочисленными критическими открытиями, среди которых исследования функции mecp2. Они привели к тому, что Адриан Берд создал мини-ген, который будет использоваться в исследовании Taysha. Гейл Мандель выполнила фундаментальные исследования по редактированию РНК, и теперь стратегия редактирования РНК – это один из терапевтических подходов лечения синдрома Ретта. Гейл и Адриан показали, что замена генов - жизнеспособная терапевтическая стратегия. И касательно этой стратегии, в 2013 году в лаборатории Гейл Мандель и Адриана Берда вместе с Брайаном Каспар опубликовал статью, показывающую, что замена генов у мышей с Ретт обращает их симптомы вспять.
На этом видео показан результат простой замены генов. Т.е. здесь мы не редактируем, не исправляем ген, не включаем его, а просто вводим в организм миллионы и миллионы копий определенного гена (в нашем случае это ген mecp2), чтобы компенсировать мутировавший ген mecp2. На видео обе мыши являются мышиными моделями синдрома Ретта. Они не вырабатывают белок mecp2. Одна мышь осталась без лечения. Другая мышь получила одну инъекцию генной замены. И я не думаю, что вам нужно быть ученым или статистиком, чтобы увидеть явную пользу генной терапии на этой мыши, которая ведет себя относительно нормально, передвигается по клетке и исследует ее. По сравнению с тем, кто не получал терапию, на самом деле польза генной терапии огромна, она больше, чем было замечено с любым препаратом, когда-либо испытанным на мышах ретт. Эти результаты побудили нас удвоить наши усилия по разработке генно-заместительной терапии, мы тщательно обследовали всех, кто работал над заменой генов ретт, и мы решили собрать вместе специалистов по генной терапии. Брайан Каспар и Стивен Грей во главе, вместе с экспертами в области ретт Гейл Мандель и Стюарт Кобб мы решили что это лучший способ обеспечить себя знаниями и опытом. В 2017 году мы решили, что настало время запустить наш первый исследовательский план. Это по сути дорожная карта к излечению, имеющая своей целью выявление всех возможных стратегий повышения уровня mecp2 и привлечение ученых для работы в каждой из этих областей.
Не вдаваясь в подробности, можно заметить, что за три года действия дорожной карты произошел взрывной рост проектов. Мы смогли запустить значительное количество программ развития, которые имели потенциал для лечения синдрома ретта. Мы запустили cure 360 в конце 2020 года, и это символизирует, что мы атакуем сидром ретта. Cure 360 состоит из четырех элементов. Наиболее важными являются безопасные лечебные стратегии, которые представляют собой различные способы повышения уровней mecp 2. Эта точная иллюстрация находится на нашем веб-сайте и имеет горячие ссылки, которые предоставляют подробную информацию о каждой лечебной стратегии. Сегодня мы обсуждаем замену генов, но, как видите, есть и пять других стратегий. Если вы еще не ознакомились с этим разделом веб-сайта, я призываю вас сделать это, поскольку важно, чтобы мы продвигали все эти стратегии параллельно с клиническими инициативами. Яна будет обсуждать их подробно. Вскоре у нас также есть научные инициативы. Для нас основным направлением, целью развития бизнеса является обеспечение того, что открытия, сделанные в академических лабораториях, перейдут к биофармацевтическим компаниям. Потому что именно здесь, в биофармацевтических компаниях, на самом деле происходит разработка лекарств. Этот переход от академических кругов к биофарме является сложной задачей и часто проблематичной. Часто этот переход называют долиной смерти, потому что именно там остаются великие идеи. Мои коллеги и я усердно работаем над тем, чтобы этого не случилось с нашим реттом. Наши терапевтические программы должны быть не только научно обоснованными, но и также способными соревноваться за финансирование с другими терапевтическими программами в конвейере развития каждой компании. Т.е. успешный переход программ терапевтического развития на биофармацевтические компании и обеспечение того, чтобы они были приоритетными по сравнению с конкурирующими программами внутри компании, является важнейшим компонентом cure 360.
Следующий слайд, который я вам покажу, - это короткое видео, которое мы разработали некоторое время назад о замене генов. Так что же такое генно-заместительная терапия? Это добавление новых генов в клетки человека чтобы заменить дефектные гены в попытке предотвратить, улучшить или вылечить болезнь. Генам нужна небольшая помощь, чтобы проникнуть внутрь клетки. Один из видов такой помощи – это вирус. А теперь подумайте о том что обычно делают вирусы. Они действительно хорошо проникают в наши тела и делают нас больными. Они делают это, вводя свои гены внутрь клеток. Таким образом, ученым пришла в голову замечательная идея применить вирус, чтобы доставить гены в наши клетки. Но не волнуйтесь. Ученые удаляют те части вируса, которые делают нас больными. Модифицированный вирус называется вектором.
Итак, как это будет работать при синдроме Ретта. Мы знаем, что синдром рета вызван мутациями в гене под названием mecp2, который создает белок, очень важный для мозга. Таким образом, первые миллиарды копий гена mecp2 производятся в лаборатории, затем изготовленные гены упаковываются внутри векторов. В предстоящем клиническом испытании на людях пациенты с ретт получат однократную инъекцию продукта генной терапии в свою спинномозговую жидкость, затем векторы доставят свой драгоценный груз в мозг и доставят его в ядро клеток. Как только это произойдет, вектор естественным образом распадется и новые гены mecp2 начнут работать, создавая здоровый и жизненно важный белок. Теперь я расскажу вам немного о том, как проходят клинические испытания генетических лекарств. Важным моментом, который следует иметь в виду, является то, что клинические испытания – это эксперименты, результаты которых трудно предсказать, до тех пор, пока испытание действительно не состоится. До начала испытаний необходимо получить разрешения регулирующих органов (в Сша ema в Европе health canada и canada and), а также разрешение клиники, в которой проводится испытание. Эти одобрения, как со стороны регулирующих органов, так и со стороны клинических площадок, помогают максимально повысить безопасность пациентов. После получения одобрения критерии включения/исключения распространяются спонсором исследования на веб-сайте clinicaltrials.gov и в этот момент могут начаться набор и регистрация пациентов на исследование. Как правило, такие исследования (генетической терапии) немногочисленны и растянуты во времени. Т.е. между получением дозы первым и вторым пациентами могут пройти недели, или даже месяц или два. Это нужно для того, чтобы убедиться в отсутствии побочных эффектов. Затем такая же пайза происходит до получения дозы третьим пациентом. В отличие от испытания не генного препарата, где вы можете просто прекратить прием лекарства, если у вас есть побочный эффект, в генетической терапии вы не можете удалить его терапевтический эффект из организма. Поэтому дополнительное время между пациентами в начале исследования имеет большое значение. Если никаких побочных эффектов не наблюдается, то испытание может продолжаться уже быстрее. Безопасность и эффективность будут оцениваться регулярно и часто в ходе всего исследования, и долгосрочное наблюдение будет осуществляться в течение лет. Тестирование начинается с малых доз. Даже самая низкая доза должна иметь потенциал, чтобы быть эффективной, и когда тестируется более высокая доза. При увеличении дозировок интервал между получением доз пациентами будет дополнительно увеличиваться для обеспечения безопасности. Участие в таком испытании может лишить вас возможности участвовать в других генетических исследованиях. И это тоже это имеет большой смысл, потому что если бы были улучшения или побочные эффекты, никто бы не знал, были ли они были связаны с участием в первом генетическом исследовании или последующем.
Сегодня мы по очевидным причинам сосредоточились на замене генов. Но давайте не будем забывать про другие 5 подходов к лечению синдрома Ретта. Редактирование ДНК и редактирование РНК являются терапиями, специфичными для различных мутаций. Остальные стратегии применимы ко всем мутациям MECP2. За исключением замены белка, все стратегии предназначены для одноразового применения. Все стратегия должны работать и для мальчиков с синдромом Ретта, за исключением реактивации mecp2, которая требует две Х хромосомы, а у мальчиков только одна. Также Taysha недавно объявила о том, что они планируют провести исследование по замене гена у мальчиков с мутациями в mecp2. Это, я знаю, является очень приятной новостью для нашего сообщества, мы будем с нетерпением ждать результатов.
К уже известным 6-ти стратегиям к лечению ретт мы теперь можем добавить еще одну новую. Новый подход, недавно финансированный Джо Андерсоном из калифорнийского университета в Дэвисе заключается в том, что из организма извлекаются определенного типа клетки, обнаруженных в крови и костном мозге, затем эти клетки заполняются генами mecp2, которые инкапсулированы в другой вид вируса, называемый лентивирусом, и снова вводятся в организм с помощью внутривенной инфузии. После введения ожидается, что некоторые из этих стволовых клеток найдут путь к мозгу, где они будут действовать как крошечные фабрики, которые непрерывно производят белок mecp2. Этот подход имел успех на животных моделях Ангельмана, и в настоящее время проводятся клинические испытания на людяъ с синдромом Ангельмана. Мы только что провели интервью с доктором Андерсоном и скоро поделимся этим видео с вами, чтобы вы могли узнать больше про этот новый проект.
(Яна Фон Хин).
Я хочу рассказать о различных инициативах, которые мы предпринимаем. Как сказал Рэнди, у меня есть большой опыт разработки лекарств и у меня есть возможность посмотреть через призму биофармацевтической компании и понять, что необходимо для того, чтобы программы поступали в клинику.
1. Создание глобального реестра пациентов с ретт-синдромом.
Одной из инициатив является создание нами глобального реестра пациентов с ретт-синдромом. Он был создан для того, чтобы сделать больше данных доступными для биофармацевтических компаний и помочь им в разработке, и сделал так, чтобы их программы шли быстрее. Мы поняли, что основными источниками информации информации о ретт синдроме для биофармы компаний является во-первых, опыт ухаживающих лиц, и во-вторых тонны медицинских описаний больных ретт, которые пылятся в медицинских кабинетах. Все эти данные собираются полностью удаленно, поэтому участвовать с сборе легко. Вся информация собирается в условиях очень строгой конфиденциальности. Но мы не хотели просто собирать данные, мы хотим, чтобы они были действительно полезны для компаний. Поэтому эти данные должны иметь такое же качество и целостность, как и данные, собранные в ходе клинических испытаний. Таким образом, мы строим базу данных по тем же стандартам, что и клиническое исследование, с участием FDA и biopharm-компании. Данные, которые мы генерируем, будут поддерживать рутинный уход и исследования, а также качественно поддерживать терапевтические развитие, предоставляя некоторые уникальные инструменты для родителей, которые больше нигде не доступны. Это возможность для родителей внести свой вклад в терапевтическое развитие. Вы можете зарегистрироваться в глобальном реестре ретт-синдрома.
2. Инициатива по измерению результатов исследований – разработка биосенсоров. Биосенсоры должны помочь объективно и качественно измерять проявление симптомов болезни в организме (а не субективно, через восприятие ухаживающего лица), в том числе в рамках елинических испытаний. Также преимущество биосенсоров в том, что они могут непрерывно измерять какие-либо показатели у пациента, давая полную и достоверную картину по симптомам, и как они влияют на жизнь пациента. Первоначально мы хотим разработать эти биосенсоры для измерения симптомов, которые не требуют обучения, например: дыхание, ритм сердцебиения и сон. Мы полагаем, что эти показатели будут улучшаться быстрее с повышенными уровнями mecp2, чем более сложные навыки, такие как мобильность и коммуникация, которые могут потребовать времени и обучения для улучшения. Это лишь короткий список.
3. Следующая инициатива по оказанию помощи биофармацевтическим компаниям это наш биомаркерный консорциум. Биомаркеры могут означать разные вещи для разных людей. В нашем случае, когда мы говорим биомаркер, мы имеем в виду что то, что может указывать на ранние признаки эффективности лекарства, но отличное от измерения самого mecp2. Изменения таких биомаркеров может косвенно рассказать нам об уровнях cp2. Каждый раз, когда мы разговариваем с новой компанией, это первый вопрос. Они спрашивают, есть ли биомаркеры для ретт, и ответ прямо сейчас – нет. Поэтому мы работаем над выявлением биомаркеров. Они помогут определить, восстанавливаем ли мы mecp2 в мозге и в какой степени, и эта информация может помочь нам на ранних сроках исследования понять, что терапевтическое средство может работать или не работать. Существуют три типа биомаркеров, которые нас интересуют: молекулярные, биологические и функциональные.
· Молекулярные маркеры измеряют что-то на клеточном уровне, например белки или РНК, получаемые из неких жидкостей организма, например крови или слюны, и которые имеют отклонения от нормы у пациентов с ретт. Эти показатели должны приближаться к норме с повышением уровня MECP2. Таким образом, это будут самые ранние признаки терапевтического эффекта.
· Биологические биомаркеры - изменения в естественном сигнале или паттерне, которые измеряются с помощью таких технологий, как наши биосенсоры, например фикс ация аномального дыхания или сна. А также ЭКГ (для измерения сердечной деятельности), ЭЭГ (для измерения мозговой активности). Анализируя эти сигналы мы сможем отследить их приближение к норме с повышением уровня MECP2.
· Функциональные биомаркеры – это такие признаки, которые измеряются при выполнении каких-то действия, например улучшение функции рук, подвижности или коммуникации по мере того, как уровни mecp2 увеличиваются.
4. Еще одна инициатива – это создание био-репозитария. Сейчас у нас имеются образцы клеток кожи и клеток мозга примерно от 30 ретт-пациентов. Такие клетки наиболее подходят для того, чтобы проверить, насколько эффективна терапия. Этот репозтарий доступен для любвх исследователей или компаний, работающих над rett. И с тех пор, как мы запустили био-репозитарий, мы получили более 50 от компаний всего мира. Мы планируем расширить наш репозиторий: будет собирать церебрально-спинномозговую жидкость и слюну пациентов с ретт, чтобы помочь работе по обнаружению биомаркеров.
Итак, подводя итог нашим клиническим инициативам, все они предназначены для того, чтобы помочь разработчикам терапевтических препаратов. Мы начали с пробелов, которые необходимо заполнить, чтобы компании могли двигаться быстрее, и больше компаний могли разрабатывать терапию для ретт. Но опять же, успех этих мероприятия зависит от участия семей. Так что, пожалуйста, присоединяйтесь к нашему сообществу cure 360, подпишитесь на наши обновления исследований и подпишитесь на как можно больше этих инициатив чтобы помочь обеспечить ресурсы для биофармацевтических компаний.
(Моника Кунрадз).
Есть люди, ученые и представители в биофарме, которые уклоняются от использования слова «лечение». Это заряженное слово, оно несет в себе много эмоций, надежд и ожиданий для всех нас. Излечение – это избавление отвсех симптомов, как будто их никогда и не было. Если говорить обо мне, и моей 25-летней дочери, то слово излечение в этом смысле неприменимо к нам в 25 лет. Но при этом я ожидаю от лечения существенных улучшений для моей дочери. Также, я думаю, ответят вам большинство родителей взрослых девушек. При этом абсолютное излечение возможно для новорожденных. Возможно ли оно для маленьких девочек, у которых уже начали проявляться симптомы – я не могу сказать, и никто другой не может. Клинические исследования генной терапии ретт от Taysha, о котором недавно было объявлено, и которое будет проводиться на девушках старше 18 лет, предоставит нам критически важную информацию о том, безопасна ли эта терапия, и будет ли наблюдаться улучшение симптомов у взрослых. И если да, то какие симптомы улучшатся и насколько. Т.о. мы получим подсказки о том, насколько хорошо работает ветрор aav9, как он распределился в мозге. Мы получим ключ к разгадке того, насколько хорошо работает интратекальная доставка лекарства. Если первое испытание окажется безопасным Taysha планирует как можно быстрее перейти к более младшему возрасту, а затем к испытаниям у мальчиков. Также мы ожидаем, что и другие компании запустят свои испытания.
Так когда же у нас будет лекарство от ретт? Именно этот вопрос мне чаще всего задают. Но мы не можем делать прогнозы по времени при отсутствие данных об испытаниях на людях. У нас пока нет таких данных, но скоро будут. Это произойдет в ближайшие несколько лет. И это будет чрезвычайно важно, поскольку результаты первых клинических испытаний помогут скорректировать следующие шаги не только для компаний, но и для RSRT.
Вопросы
1. Влияет ли использование такого лекарства, как трофинетид, на возможность применять новую генную терапию?
Я не думаю что это произойдет. Конечно же, вы не можете участвовать в нескольких клинических испытаниях одновременно. И организаторы испытаний генной терапии могут попросить о периоде выведения предыдущего лекарства из организма. Но это не должно повлиять на ваша способность участвовать в испытаниях или использовать лечение, как только оно будет выпущено.
2. Сколько инъекций или доз необходимо?
За исключением стратегии замены белка, это будет однократное применение. Потому что при замене или редактировании гена вы фактически фиксируете или заменяете ген, который затем производит белок. При замене же белка вы доставляете конечный продукт, который со временем разрушается. Поэтому вы должны дать его снова. Генная терапия все еще является относительно новой областью, и никто не знает через сколько лет ,через 10 или 15, терапевтический эффект исчезнет, и придется снова вводить лекарство. Ожидания на сегодня заключаются в том, что это будет одноразовое введение.
3. Будут ли с помощью этой терапии охвачены такие мутации MECP2 как делеции или сдвиг рамки считывания?
За исключением стратегий редактирования рнк и редактирование днк, которые являются специфичными для мутаций, все остальное стратегии универсальны, и так что не имеет значения, какие мутации у вас в mecp2.
4. Были ли проведены исследования на приматах этой генной терапии Taysha, и если да, то каковы показатели трансфекции в ЦНС?
Этот вопрос исходит от наших коллег ученых, занимающихся ретт. Да, исследования на приматах проводились. Мы не будем вдаваться в показатели трансфекции. Я скажу, что существуют противоречивые данные в зависимости от того, кто проводил эксперименты. Приматы конечно ближе к людям чем мыши, в том плане, чтобы попытаться воспроизвести то, что будет происходить у людей. Однако, они тоже не идеальны. Так что многие показатели трансфекции с вирусами связаны с тем, что они специфичны для конкретного вида, и поэтому мы действительно не узнаем точно, пока испытания не пройдут на людях.
Рэнди Карпентер.
Я бы сказал, что мы на самом деле не видели фактических данных. Я только могу сказать вам, что ученые Taysha авторитетны, мы доверяем им, и они считают, что полученных результатов на приматах достаточно, чтобы двигаться вперед, к испытаниям налюдях . И, как сказала Моника, есть много вопросы о переводе результатов, которые вы видите у животных, на людей – это всегда вызов. И мы узнаем, когда мы действительно проведем исследование на людях.
5. Что означает доза? Разве доза не должна иметь полный mecp2?
Доза означает фактический объем продукта замещения генов, который вы вводите в организм. Эта доза состоит из миллионов и миллиардов копий mecp2. Вы можете давать разные дозы. Я приведу вам пример испытаний препарата от СМА Zolgensma. Когда они проводили свои испытания, план состоял в том, чтобы протестировать три различные дозы. Они ввели препарат трем пациентам в низкой дозе, затем перешли к средней дозе, а затем они решили, что получают отличные результаты, и им не нужно переходить в более высокой дозе. Но в случае генетического лекарства для ретт мы ожидаем, что будут испытаны различные дозы.
в Канаде будут представлены дети в США гм нет мы этого не делаем нам придется ждать известий от
6. Такой вопрос. Может ли вакцинация от covid помешать вам участвовать в исследованиях генной от ретт?
Нет. Вакцины не имеют никакого отношения к возможности участвовать в испытаниях, так что нет.
7. Нужна ли будут повторные дозы после применения первой дозы лекарства?
Мы думаем, что одной инъекции хватит очень надолго, на 10 или 15 лет. Понадобится ли вам дополнительная доза по истечению этого срока, еще только предстоит выяснить.
8. При существующих требованиях к безопасности, предъявляемых к клиническим испытаниям, потенциальное излечение может занять десятилетия или более?
Я так не думаю. Я думаю, что все зависит от того, насколько существенными будут улучшения при испытаниях. Я думаю, что это очень сильно повлияет на график испытаний.
9. Когда ваш глобальный реестр пациентов станет доступен для нас и нашего местного невролога?
Мы полагаем, что этот реестр предназначен все-таки для родителей/опекунов пациентов с ретт, а не для врачей. Мы работаем над скорым запуском реестра, дорабатываем пару функций, включая симптом-трекер. Так что следите за обновлениями, мы надеемся, что сможем запустить его очень скоро.
10. Как узнать критерии включения/исключения для участия в испытаниях Taysha?
Как только испытания будут подготовлены и Taysha получит одобрение от FDA, она сможет приступить к набору пациентов. Тогда на сайте clinicaltrials.gov будет опубликован клинический протокол. Мы в свою очередь также дадим об этом знать и подскажем, в каком направлении двигаться. И тогда будут опубликованы все критерии включения/исключения, а также контакты для потенциальных участников. Также вы можете связаться с сайтом напрямую.
11. Существуют ли другие похожие на ретт заболевания, по которым прогресс создания лекарства продвинулся дальше?
Да, для некоторых подобных заболеваний испытания генетической терапии уже идут. Например, сейчас идут испытания лекарства для синдрома Ангельмана. Лекарство направлено на причину синдрома – ген ube3a. И первые пятеро детей по результатам этих испытаний имели существенные улучшения. И это дает нам информацию о том, что генетическая терапия эффективна при расстройствах нервного развития. Также есть другие расстройства, которые похожи, или даже более серьезны, чем ретт, и для которых наблюдается улучшения при применении генетической терапии. Так что я остаюсь оптимистом, и также окажется и в случае с синдромом ретта.
12. Почему компания Novartis отказалась от продолжения испытаний своего лекарства от ретт?
У данной компании программа по созданию лекарства Золгенсма для лечения СМА оказалась очень успешной. И теоретически эта программа могла бы быть использована для лекарства от Ретт. Однако синдром Ретта отличается от СМА. В случае синдрома Ретта нам нужно, чтобы ген диффузно распространился по мозгу, как можно обширнее, насколько это возможно. Возможно в компании поняли, что они не могут при своем способе доставки достигнуть требуемого числе клеток мозга. Они приняли это решение на основании своего представления о необходимом количестве клеток. А Taysha приняла свое решение на основании своих предположений. И какие из этих предположений верны, мы сможем понять только после получения первых результатов испытаний на людях.
13. Сколько пациентов примут участие в клиническом исследовании генной терапии Taysha?
У Novartisв испытаниях Золгенсма принимало участие порядка 10-15 человек. Taysha заявила, что такое небольшое количество пациентов соответствует размерам типичных испытаний генетической терапии. Потому что есть надежда, что результаты будут существенными даже на маленьком числе пациентов.
14. Испытание Taysha было одобрено в США?
Нет, испытания пройдут в Канаде.
15. Вы сказали, что гены для замены в лекарстве делаются в лаборатории. Это звучит очень сложно, и интересно, как это делается.
(Рэнди Карпентер)
Я никогда сам не делал человеческие гены. Но в обще случае, гены копируются с помощью шаблона. Т.е. если мы знаем нужную последовательность, мы можем построить шаблон ДНК в пробирке, а затем с помощью многократного копирования строятся копии ДНК. В случае клинических испытаний этот процесс гораздо сложнее, нужно побеспокоиться о безопасности и примесях, но основную суть я изложил: если вы знаете последовательность, вы можете просто построить ее, у нас есть технология для этого.
16. В случае стратегии белковой терапии, как в этом случае отключается экспрессия генов?
Не уверена, что правильно поняла вопрос, но если вы спрашиваете о том, нужно ли нам отключать экспрессию мутировавшего mecp2 в собственных клетках пациента, то ответ на этот вопрос таков. Нет, мы ничего не делаем с мутировавшим геном, с помощью замены гена мы просто добавляем дополнительные копии здорового mecp2.
17. Я опоздал на вебинар, возможно уже отвечали на этот вопрос. У меня есть дочь 25 лет. Что мы можем сделать прямо сейчас, чтобы выяснить, сможем ли мы участвовать в испытаниях генной терапии в Канаде, как только протокол будет принят.
Вы можете связаться с клиникой и задать этот вопрос.
18. При проведении исследований на взрослых результат может быть не таким явным, как при таких же испытаниях на детях. И если исследование на взрослых не покажет эффективность лекарства или покажет недостаточную его эффективность, то будут ли в этом случае продолжены его испытания на детях.
Это хороший вопрос. Это первичное исследование и его целью является проверка безопасности лекарства. Конечно, они будут смотреть и на эффективность тоже, они будут смотреть на каждый симптом, который они могут проверить. Но исследование будет считаться успешным, если нет никаких побочных эффектов. И если препарат покажет безопасность, то они перейдут к испытаниям у детей младшего возраста. Так что, до тех пор, пока испытания показывают безопасность, испытания должны переходить к более молодым пациентам. Ну и конечно, мы надеемся, что будут значительные улучшения и у взрослых тоже. Такая последовательность не потому, что Taysha полагает, что не будет эффективности на взрослых, Tayshaхочет увидеть эффективность и в зрелом возрасте. Это требование FDA. Они хотят увидеть безопасность во взрослом возрасте, прежде чем разрешат применять лекарство к детям. Идти таким путем регулирующие органы требуют от всех компаний, и мы лоббируем такой же подход.
19. Вопрос по поводу опасений насчет безопасности вектора aav. Недавно у FDA даже была встреча прошлой осенью по этому поводу. И влияние на испытания компании Taysha или других компаний.
Да, там есть некоторое беспокойство вокруг векторов aav. Были некоторые побочные эффекты и даже смерти в испытаниях по замене генов. Это было в основном в случаях с очень высокими дозами, были проблемы связанные с печенью в основном. Хотя это были отдельные люди, у этого уже были основные заболевания печени. И я думаю, что это повлияло на работу компании: планка для получения разрешения на начало работы в FDA стала более высокой. Та встреча, на которую вы ссылаетесь, которую проводило управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Так вот, мы прослушали то заседание в конце дня, но консультативная группа ничего не изменила в основных рекомендациях по внесению изменений в FDA. Имейте ввиду, что FDA имеет доступ к данным о каждом отдельном испытании по замене генов, которое происходит в США. Так что они знают гораздо больше, чем кто-либо другой, любая компания, любой ученый, любой академик. Рэнди, ты хотел что-то добавить.
(Рэнди)
Я просто хотел бы подчеркнуть, что FDA просмотрело данные о безопасности на животных и данные об эффективности каждой программы генной терапии, и они также видят все человеческие испытаний. Таким образом, продолжаются сотни испытаний генной терапии. И у них есть еще знания, чем кто-либо другой, и их основная миссия-обеспечить безопасность обучения таким образом, эта встреча должна была стать публичным форумом, на котором будут представлены мировые эксперты поговорят об aav9 и решат, безопасно ли это делать. По результатам встречи они пришли к выводу, что необходимо добавить пару других критериев оценки безопасности и некоторые дополнительные испытания на безопасности векторов aav. Я уверен , что FDA заботится об участниках исследования и их интересах, и безопасность – приоритет номер один.
20. Есть ли у Taysha уже проведенные исследования на безопасность на людях?
Нет, это первое испытание и оно не на безопасность в обычном понимании. Дело в том, что мы не можем проверить замену генов (т.е. когда мы вставляем гены) на здоровых добровольцах, а значит, добровольцев не будет. Это будут сразу пациенты. Такая практика имеет место в определенных областях разработки лекарств, там где вы не можете сначала опробовать лекарство на здоровой популяции. Так же происходит в случае рака: вы никогда не даете новый химиотерапевтический препарат кому-то, кто в нем не нуждается. Это обычная практика, так что все в порядке.
21. Когда вы ожидаете первых результатов клинических испытаний Taysha?
Они планируют поделиться некоторыми результатами к концу года. Это довольно амбициозный график, так что мы посмотрим. Я имею в виду то, что набор пациентов будет идти медленно по причинам, которые я обсуждала в своей презентации. Я надеюсь в конце этого, в начале следующего года у нас будут некоторые результаты, и мы будем знать, безопасно ли это.
22. Что могут сделать родители, чтобы ускорить этот процесс, кроме сбора средств
Все то что обсуждала Яна, участвуйте, присоединяйтесь к реестру пациентов, делитесь своими медицинскими записями, все эти вещи чрезвычайно полезны.
23. Будет ли препарат доступен всем или он будет стоить миллионы?
Ну очевидно, что это коммерческие компании, у них есть инвесторы и акционеры, которых нужно удовлетворить. Так что цена, скорее всего, будет дорогой. Если брать к примеру Золгенсма, то это терапевтическое лечение стоит два миллиона долларов. Здесь, в штатах, компания разработала контракты со страховыми компаниями и с государственными поставщиками медицинских услуг, так что это покрывается, я уверена, большинством страховок. Компании не платят два миллиона долларов, они договорились о другой цене. Но вы знаете, очевидно что для бизнеса, для того, чтобы бизнес-модель компании работала, им нужно чтобы их препарат был доступен. И никому не принесет никакой пользы, если цена будет такой высокой, что страховые компании не смогут покрыть ее. Таким образом, они будут работать в фоновом режиме, чтобы убедиться, чтобы это было коммерциализировано.
24. Будете ли вы координировать усилия по набору пациентов для исследования с региональными группами rett?
Я не уверена. Мы будем рады помочь с набором пациентов, но имейте в виду, что эти испытания немногочисленны, и я не думаю, что возникнут какие-то проблемы с набором пациентов.
25. Создаст ли генная терапия проблемы с дублированием генов?
У животных мы не наблюдали проблемы с дублированием генов. И продукт Taysha имеет механизм обратной связи, который позволяет ему регулировать уровни mecp2, чтобы избежать проблемы с дублированием.
26. Можно ли ускорить поиск лекарства с помощью дополнительных средств?
Да, конечно. Вы знаете, я часто спрашиваю себя, если бы у Билла Гейтса была дочь с синдромом Ретта, то было бы у нас лекарство уже сейчас? Есть некоторые вещи которые требуют времени независимо от того, сколько есть денег. Если FDA попросит провести шестимесячное токсикологическое исследование приматов, то оно будет. Это займет шесть месяцев, независимо от того, сколько денег вы на это бросите. Так что некоторые вещи требуют времени. Но есть и другие вещи, которые деньги заставили бы идти намного быстрее. Так что да – это мой ответ на этот вопрос.
27. Означает ли то, что исследование проводится в канаде то, что участники должны быть канадскими гражданами
Нет, это не так. Как только протокол будет составлен, любой человек, чьи дети соответствуют критериям включения/исключения, не должен стесняться и может связаться с клиникой.
28. Можете ли вы дать обновленную информацию о том, что происходит с наркологическим лечением
Наш фокус на генетическом лечении, поэтому мы не будем комментировать то, чего нет в нашей жизни.
29. Мы из Испании, если выйдет лекарство, то надо ли находиться в США или Канаде, или даже жить там, чтобы получить его?
Если терапия замены генов покажет эффективность, или одна из немногих будущих генетических терапий окажется эффективной, то компании будут усердно работать над тем, чтобы обеспечить, доступность их продукта в разных частях мира. Препарат может быть оплачен через страховку или частным образом.
30. Если испытания пройдут успешно в Канаде, то должны ли быть проведены еще одни испытания в США, прежде чем лекарство будет выпущено?
Это хороший вопрос. Известно, что причина, по которой испытания одних и тех же лекарств проходят в разных частях мира, это то, что определенные группы населения имеют различную генетическую структуру и потому могут по-разному реагировать на препарат. В случае генетической терапии, вероятно, это не так. Ведь такая терапия точечно направлена на один ген, лекарства очень дорогие. Сидром ретта слишком специфичный, поэтому не нужны отдельные испытания в каждом отдельном регионе, чтобы препарат был одобрен в данном регионе. Однако, этот вопрос в процессе развития, т.к. генная терапия слишком нова, и регулирующие органы только учатся с ней работать. Я думаю, что результаты канадского исследования смогут быть использованы компаниями для обращения в другие регулирующие органы, и не придется проводить одно и то же исследование много раз в разных странах.
31. Будет ли клиническое исследование генной терапии Taysha работать по-разному для разных мутаций? Для всех ли мутаций оно подходит?
Да, оно подходит для любого типа мутации mecp2. Будет ли терапия по-разному работать для разных мутаций – это одна из тех вещей, которые мы узнаем по результатам испытаний. Хотя, поскольку испытания малочисленные, это будет сложно оценить.
32. Испытания будут одиночными или двойными слепыми?
Посмотрим, будет ли группа плацебо, когда выйдет протокол Taysha
33. Применима ли эта терапия для мутаций в гене cdkl5?
Нет. Поломки в гене cdk5 также вызывают синдром ретта, а также есть другие похожие неврологические расстройства, и наверняка возможны лекарства, способные улучшить все эти состояния. Однако лечение, которое мы обсуждаем, специфично именно для гена MECP2, и поэтому оно не применимо для поломок cdkl5. Но те же самые вещи, которые мы делаем для сидрома ретта, делаются и для cdkl5. Если вы еще не знаете о фонде «Лулу», я бы посоветовала вам ознакомиться с ним. Потому что они делают то же самое, что делает rsrt для того, только для cdkl5.
34. Снова вопрос о цене.
Мы не имеем никакого влияния на цену. Вы знаете, что цена будет регулироваться спросом и предложением. Все, что я могу сказать о цене, так это то, что со временем цены на замены генов снизятся. Что-либо, что поставляется с aav, это очень дорогостоящие в производстве терапевтические препараты, которые должны быть упакованы в aav. Это очень сложное производство, и поэтому оно дорогое. Но я думаю, что по мере того, как технология бцдет совершенствоваться и будут делаться открытия, это облегчит производство, и цены снизятся. Кроме того, существует все больше и больше терапий по замене генов, которые коммерциализируются. Это также окажет давление на страховые компании. Потому что раньше был только один такой препарат, Золгенсма, но затем их станет пять, затем десять, потом двадцать. Это будет оказывать давление на компании, которые должны будут оценивать свои препараты так, чтобы они были покрыты страховками.
35. Вы упоминали, что клинические испытания генной терапии могут занять много времени. но на сайте herophilus.com в пайплайне обозначено быстрое продвижение для их терапии ретт-синдрома.
Терапия herophilus – это малая молекула, это лекарство, которое реактивирует mecp2.
36. Вы упомянули, что не верите в излечение для вышей дочери Челси в ее 25 лет. Но вы надеетесь на драматические улучшения в ее состоянии. В чем разница между применением лекарства у старших и маленьких пациентов.
Для меня излечение означает наступление такого состояния, как будто болезни никогда и не было. Я не думаю, что такое возможно в 25 летнем возрасте. Думаю я ли я, что возможно с помощью лекарства остановить и предотвратить все симптомы – да, я думаю, это возможно при применении лекарства у новорожденного. Думаю ли я, что лекарство избавит от симптомов детей, у которых они уже проявились – я не знаю ответа на этот вопрос, и никто не знает. Мы должны получить этот ответ из клинических испытаний.
37. Применимо ли все, что мы обсуждали сегодня, к синдрома дублирования mecp2.
Нет. Потому что все, что мы делаем, это пытаемся повысить уровень mecp2 в организме. Если у вас есть противоположная проблема, вы должны снизить уровень mecp2, и поэтому ему нужен свои собственные стратегии излечения. И они противоположны тому, что мы пытаемся сделать для ретт-синдрома.
38. Есть ли понимание, какие нарушения уйдут после применения генной терапии? И какие навыки не улучшатся?
Нет. Я думаю, мы сможем об этом судить по результатам испытаний. Очень трудно предсказать, какие улучшения мы увидим.
39. Испытания на детях также будут проводиться в Канаде
Мы не знаем, нам нужно будет посмотреть, что там решит Taysha, или что решат регулирующие органы.
40. Если на рынке появится первый терапевтический препарат, то это остановит остальных исследователей в их поисках лекарства от ретт?
Ответ будет отрицательным. Как только мы получим первый одобренный препарат, или первый терапевтический препарат будет одобрен для синдрома Ретта, станет понятно, чего именно ожидают регулирующие органы препарата от ретт. Это позволит другим компаниям понять, какова планка эффективности, что такое планка безопасности, и это они смогут заложить в свою дорожную карту. Это значительно облегчит этим компаниям прохождение своих клинических испытаний. Когда вы первый, и вы прокладываете этот путь, вы не знаете, каковы ожидания – это действительно трудно и страшно. И компании не хотят так сильно рисковать, поэтому первый, кто прыгает, берет на себя большой риск. Но именно поэтому вы часто видите, как его препарат получает одобрение. Или, к примеру, вы знаете, что одна или две компании выходят в космос, а потом и все остальные начинают это делать. Это похоже на эффект снежного кома, и это именно то, что мы ожидаем в нашем случае. И мы видели это снова и снова, и примерами этого являются такие заболевания, как муковисцидоз и СМА.
41. Какого эффекта вы ожидаете от применения терапии к мальчикам?
Интересный вопрос. У девочек и мальчиков разный фенотип болезни. Мальчики страдают сильнее, потому что у них нет резервной копии Х-хромосомы. И поэтому для мальчиков нужны отдельные испытания. Поскольку есть такая большая разница, при испытаниях необходимо уменьшить вариабельность. Ну и конечно, мы понятия не имеем, какой будет эффект на мальчиках. НО мы были очень рады услышать, что Taysha планирует испытания и на мальчиках тоже.
42. Моника, так странно, но вы говорите, что не верите в излечение, но занимаетесь поиском лекарства. Вы меня сильно расстроили этим.
Мне жаль, что вы расстроились. Я говорю, что не верю что полное излечение возможно для моей дочери в 25 лет, но я борюсь за лекарство. И я борюсь за него уже 23 года, так что, я не думаю, что в этом есть что-то особенное. Тут важно сказать, что мы не думаем, что такие вещи, как сколиоз и тому подобное, будут обращены вспять с помощью генной терапии. Но мы надеемся на то, что улучшится коммуникация, и, возможно, функция рук или что-то еще. Это значительно улучшило бы качество жизни. Да, болезнь дает последствия, которые нельзя обратить вспять, но мы думаем, что можно обратить вспять последствия в мозге, и улучить работу мозга. Вот во что мы верим. Между статус-кво и полным излечением такая огромная пропасть. Кто из нас не хотел бы хоть некоторого улучшения, так что пока думаю, что лечение, которого никогда не было, реально для моей дочери. Я очень оптимистична в том, что мы можем добиться значительных улучшений.
43. Идеально было бы сделать индивидуальные дозы для каждого пациента. Может ли анализ степени Х-инактивации помочь адаптировать дозы.
Например, наличие биомаркера может помочь точно настроить дозы. Я думаю, что для первых испытаний это будет не возможным. Можно проверить паттерн инактивации x, который находится в крови, но это не очень хорошее отражение того, что происходит в мозге. Кроме того, могут быть разные паттерны Х-инактивации в разных частях мозга. Так что, если только вы не собираетесь делать биопсию мозга и перфорационные биопсии в разных частях мозга, вы не сможете выяснить, каков паттерн x-инактивации в мозге. Так что это не то, что поможет адаптировать дозу.
(Рэнди)
Единственное, что я хотел бы добавить. Например, вы же не думаете о том, какую дозу ибупрофена принять, когда у вас болит голова. Вы просто принимаете установленную дозу, она не основана ни на чем конкретном в вашей физиологии: вашем весе или вашем возрасте, или что-то подобное. И я думаю, что и генная терапия будет дозироваться именно так. Все будет сводиться к тому, какое нужное количество вируса будет доставлено. Поэтому, я думаю, что есть две причины иметь биомаркер. В идеале необходимо знать, попал ли ваш терапевтический препарат в мозг, и восстановил ли он белок MECP2, и если да, то насколько. Потому что, если вы не видите явного терапевтического эффекта, вы не знаете, почему именно это происходит: оттого, что вы дали недостаточно высокую дозу, или потому, что дозу неэффективно доставили в мозг. Таким образом, идеальный биомаркер дал бы вам эту информацию. Другой вопрос, что для восстановления функции мозга, для обретения новых навыков, для обучения чему либо может потребоваться время. И в таком случае биомаркер сразу покажет, дали ли правильную дозу, и поможет скорректировать ее для следующих пациентов. Вот почему компании так сосредоточены так сосредоточены на создании биомаркеров. Также, если говорить о биосенсорах, над которыми мы работаем. Мы при этом фокусируемся на таких вещах, которые не требуют обучения: дыхание, наличие апноэ, режим сна, работа сердца (тонкие измерения ритмов). Мы полагаем, что в случае получения эффективной дозы MECP2 эти параметры должны исправиться сами собой. И теоретически, они исправятся быстрее, чем произойдут улучшения в мобильности или коммуникации. Потому что здесь сначала нужно обучиться, и затем уже показывать результаты в этих областях. Таким образом, мы пытаемся предусмотреть как можно больше инструментов для оценки эффективности.
Время вебинара заканчивается. В заключение хочу сказать, я думаю, что 2022 год будет тем годом, на который мы впоследствии будем оглядываться как на знаковый год для синдрома Ретта. Подождем и посмотрим, как будет развиваться этот год.
