По данным ВОЗ в 2020 году 60-80% беременных женщин в мире принимают антибиотики либо по назначению врача, либо самостоятельно. Влияние антибиотиков на эмбриогенез остается недостаточно изученной темой. В мире за последние 10 лет применение вышеупомянутых препаратов возросло на 36%, тогда как ранее было выявлено, что у 1/3 новорожденных проявляются аномалии развития, приобретенные в процессе эмбриогенеза, что связывают с применением их матерями антибиотиков в период беременности. Особенно опасными признаны антибиотики тетрациклинового ряда.
Тетрациклин
Тетрациклин – это один из представителей антибиотиков тетрациклинового ряда, который является бактериостатическим антибиотиком широкого спектра применения, хорошо связывается с белками плазмы (до 66% от принятой дозы), а также способен проходить через гематоплацентарный барьер за счет пассивной диффузии и энергозависимого транспорта. Тетрациклин относятся к антибиотикам категории D, при необходимости назначения его беременным, ожидается, что польза может превысить риск эмбриотоксического действия препарата на плод.
Научно-исследовательская работа Бевеландера
Начиная со второй половины XX-го века было проведено большое количество научных исследований на тему влияния тетрациклина на остеогенез эмбриона. Например, научно-исследовательская работа Бевеландера 1961-го года, которая заключалась в исследовании эмбрионов кур, которым с 8-го дня эмбриогенеза вводили по 2,5-5 мг тетрациклина в желточный мешок. Начиная с 8-ой недели, Бевеландер отметил уменьшение размеров эмбрионов, сопровождающееся укорочением, недоразвитием длинных костей и сниженной их минерализацией.
Синтез коллагена
Коллаген является основным компонентом межклеточного вещества соединительных тканей. В костной ткани он участвует в формировании органической матрицы будущей кости. Коллаген образуется фибробластами, хондробластами, остеобластами, одонтобластами, гладкими миоцитами, ретикулярными клетками. Существует 2 этапа синтеза коллагена (рис. 1):
1. Внутриклеточный: в грЭПС синтезируются про-α-цепи и собираются в тройную спираль проколлагена
2. Внеклеточный: проколлаген превращается в тропоколлаген, молекулы которого, замыкая ковалентные и водородные связи, превращаются в протофибриллы. С помощью скрепляющих их протеогликанов и гликопротеинов протеофибриллы объединятся в фибриллы. Агрегация фибрилл образует волокна.
Влияние тетрациклина на синтез коллагена
Рассмотрим влияние тетрациклина на синтез коллагена:
1) Внутриклеточный этап синтеза коллагена: угнетения процессов гидроксилирования пролина и гидроксипролин, образования проколлагенаю
2) Внеклеточный этап синтеза коллагена: нарушения во внутриклеточном этапе могут понести изменения во внеклеточном, что будет выражаться в синтезе недостаточного количества коллагена и, соответственно, в угнетении остеогенеза (описано далее).
Остеогенез
Остеогенез (рис. 2) — процесс формирования костной ткани. Костные ткани развиваются интрамембранозным или прямым (непосредственно из мезенхимы) и энхондральным или непрямым (на месте ранее сформированной хрящевой модели кости). Первые признаки интрамембранозного остеогенеза проявляются на 8-неделе, а энхондрального на 2-м месяце эмбриогенеза.
Влияние тетрациклина на прямой остеогенез
Рассмотрим влияние тетрациклина на прямой остеогенез:
1. Стадия остеогенного островка прямого остеогенеза: нет влияния тетрациклина.
2. Остеоидная стадия прямого остеогенеза: подавление синтеза коллагена, угнетение функций остеобластов, что может привести к укорочению и размягчению костей, нарушению их роста, несовершенному остеогенезу (рис. 3).
3. Стадия минерализации межклеточного вещества прямого остеогенеза: связывание кальция и тетрациклина с образованием комплексов ортофосфата тетрациклин кальция, что ведет к нарушению связывания кальция с фосфорной кислотой. Связывание тетрациклина с кристаллами гидроксиаппатита. Все это, в последствии, может привести к нарушению остеогенеза. Возможно возникновение остеопороза (рис.4).
4. Стадия перестройки грубоволокнистой костной ткани в пластинчатую прямого остеогенеза: активность остеокластов угнетается тиреокальцитонином. Тиреокальцитонин понижает содержание кальция и фосфата в плазме крови за счёт усиления захвата кальция и фосфата остеобластами. Если в стадии минерализации был нарушен процесс связывания кальция с фосфорной кислотой, то и активность остеокластов так же будет нарушена.
Влияние тетрациклина на непрямой остеогенез
Рассмотрим влияние тетрациклина на непрямой остеогенез:
1. Стадия образования хрящевой модели кости непрямого остеогенеза: нет влияния тетрациклина.
2. Стадия формирования перихондрального костного кольца непрямого остеогенеза: подавление синтеза коллагена, угнетение функций остеобластов, что может привести к укорочению и размягчению костей, нарушению их роста, например, к остеомаляции (рис.5).
3. Стадия развития энхондральной кости в диафизе непрямого остеогенеза: вследствие влияние тетрациклина на предыдущие этапы, происходит нарушение образование первичного центра окостенения.
4. Стадия образования эндохондральной кости в эпифизах непрямого остеогенеза: вследствие влияние тетрациклина на предыдущие этапы, происходит нарушение образование вторичного центра окостенения.
5. Стадия формирования эпифизарной пластинки роста в хряще непрямого остеогенеза: нарушения в предыдущих этапах могут привести к медленному формированию эпифизарной пластинки и, в следствии, к медленному росту кости.
6. Стадия ремоделирования костной ткани непрямого остеогенеза: нарушается процесс связывания кальция с фосфорной кислотой, остеокластов и остеобластов медленнее выполняют свои функции.
Влияние тетрациклина на гипоплазию эмали
Развитие зачатков молочных зубов начинается с 6-й недели внутриутробного развития, а минерализация с 8-й. На 4 месяце у эмбриона формируется дентин и пульпа зуба, а на 5-м месяце начинается закладка постоянных зубов. Тетрациклин перемещается с кровью в коронковую часть пульпы, где имеется обширная сосудистая сеть. Он переносится через ветвящиеся капилляры субодонтобластной области к концевым петлям, которые проходят вверх между одонтобластами и заканчиваются предентином. Молекула тетрациклина, оказавшись в этой области, химически связывается с ионами кальция и проникает в ткани к месту минерализации дентина.
Таким образом, образуется стабильный комплекс ортофосфата тетрациклин кальция. В последствии проявляется гипоплазия эмали, зуб проявляет желтую флуоресценцию в ультрафиолетовом свете (рис.6).
Тетрациклин нарушает процесс гидроксилирования пролина, что приводит к замедлению синтеза коллагена. Так же, тетрациклин способен образовывать комплексы с ионами кальция, что ингибирует процесс образования кристаллов гидроксиаппатита и минерализации костных и зубных тканей. Все вышесказанное способствует замедлению роста костей и их размягчению, проявлению желтой флуоресценции зубов в ультрафиолетовом свете. Таким образом, тетрациклин оказывает эмбриотоксический эффект на остеогенез и закладку зубов. Данные процессы происходят с 8-й недели эмбриогенеза, поэтому прием данных препаратов особенно следует исключить, начиная со второго триместра беременности, в то время когда в организме плода идет активная закладка и развитие костей и зубов.
Статья написана студенткой 2 курса педиатрического факультета БГМУ Гребенник А.И.
