Фенилкетонурия — это наиболее распространенное нарушение метаболизма аминокислот, которое при отсутствии лечения может привести к нарушениям интеллекта разной степени тяжести.
Распространенность варьирует в районе 1-5/10 000. Проявляется, как правило, в раннем возрасте. Частота встречаемости варьируется в разных этнических группах.
Этиология и патогенез
Причина заболевания — множественная мутация в гене фенилаланингидроксилазы (12q22-24.2), который лежит в 12 хромосоме.
Фенилаланингидроксилаза (ФАГ) осуществляет гидроксилирование фенилаланина до образования тирозина.
После ряда реакций производные тирозина поступают в следующие ткани и органы:
- в печень в виде фумарилацетоацетата,
- в меланоциты в виде меланина,
- в нейроны в виде дофамина, норадреналина,
- в мозговое вещество надпочечников с образованием адреналина,
- в тироциты в виде йодтиронина.
Тетрагидробиоптерин — является кофактором фенилаланингидроксилазы в реакции гидроксилирования фенилаланина до тирозина. Его дефицит ограничивает скорость реакции, что приводит к замедлению образования тирозина.
Недостаточность ФАГ приводит к дефициту тирозина, который может быть восполнен при употреблении продуктов, богатых тирозином. Тем не менее, снижение эндогенной продукции тирозина приводит к уменьшению:
- концентрации меланина в меланоцитах, что означает ослабление защиты от ультрафиолетового излучения, побледнение кожи и волос;
- снижение концентрации нейротрансмиттеров (дофамин, норадреналин) в пресинаптических образованиях нейронов ослабляет нервную передачу;
- снижает продукцию адреналина надпочечниками;
- снижение концентрации йодтиронинов приводит к снижению концентрации гормонов щитовидной железы.
Помимо перечисленных эффектов фенилаланин оказывает непосредственное токсическое воздействие на нервную ткань.
Клиническая картина
Заболевание проявляется на первом году жизни. Кожа пациентов с фенилкетонурией бледная, а волосы светлые, что связано с низким уровнем синтеза меланина.
Возможно также развитие признаков недостаточности ряда нейротрансмиттеров и надпочечникового синтеза адреналина. Также могут возникать симптомы гипотиреоза.
Результатом токсического воздействия становится снижение интеллекта, что является основным, наиболее ярким проявлением недостаточности ФАГ.
Диагностика
Диагностика заболевания включена в неонатальный скрининг и потому диагностируется впервые дни жизни ребёнка. Все семьи, в которых кто-либо из родственников имеет такое заболевание, нуждаются в генетическом консультировании.
Лечение и прогноз
Лечение заключается в исключении фенилаланина из рациона и употребление специальных аминокислотных смесей, которые необходимы для обеспечения нормального метаболизма при низком поступлении в организм фенилаланина.
Для новорожденных концентрация аминокислот составляет 120-360 мкмоль/л, а для взрослых – 600 мкмоль/л. На настоящий момент нет общих рекомендаций по тому, при каком уровне фенилаланина требуется начало данных ограничений в рационе, в связи с чем критический уровень концентрации фенилаланина имеет разные значения в зависимости от региона.