За последние несколько десятилетий биологические макромолекулярные препараты (например, пептиды, белки и нуклеиновые кислоты) стали важным терапевтическим средством для лечения различных заболеваний.
Эти препараты считаются более эффективными, чем низкомолекулярные, из-за их высокой специфичности и благоприятных профилей безопасности. FDA одобрило 53 новых терапевтических средства, в том числе 13 белковых препаратов и два препарата нуклеиновых кислот, в различных терапевтических областях.
Растущий интерес к таким препаратам, вероятно, связан с их минимальными побочными эффектами, высокой специфичностью и сродством к эндогенным мишеням по сравнению с низкомолекулярными препаратами.
Низкомолекулярные препараты вводят перорально, что признано наиболее удобным путем, позволяющим пациенту соблюдать режим лечения.. С другой стороны, биологические макромолекулы не подходят для перорального введения, так как их большие молекулярные размеры и высокая степень полярности делают их непроницаемыми для кишечного эпителия.
Кроме того, эти макромолекулы очень восприимчивы к инактивации в желудочно-кишечном тракте несколькими ферментами деградации. Макромолекулярные препараты ограничены их низкой биодоступностью при пероральном приеме и коротким периодом полураспада.
Биологические макромолекулярные препараты обычно вводят инвазивными методами, например, внутривенными или подкожными инъекциями, которые могут быть болезненными. Такие инвазивные способы введения также отнимают много времени и могут потребовать посещения больницы, что снижает соблюдение пациентом режима лечения.
Принимая во внимание эти ограничения, также были исследованы несколько неинвазивных путей, включая трансдермальный, ингаляционный, трансбуккальный и подъязычный пути. Вдыхание позволяет лекарствам достигать поверхности альвеолярного эпителия, где затем им необходимо преодолеть мукоцилиарный клиренс, поглощение макрофагами и ферментативную деградацию в легких . С другой стороны, трансбуккальный и подъязычный пути обеспечивают быстрое всасывание лекарств через относительно проницаемый барьер, но площадь эпителиальной поверхности очень мала, и также трудно поддерживать систему доставки лекарств во рту.
Кожа представляет собой привлекательный путь для неинвазивной доставки биологических макромолекул из-за ее большой площади поверхности (1,7 м2 ) , которая обеспечивает удобное и доступное место введения по сравнению с другими путями.
Кроме того, этот путь обходит печеночный метаболизм первого прохождения и позволяет избежать инактивации лекарственного средства рН желудка и пищеварительными ферментами в желудочно-кишечном тракте .
Кроме того, трансдермальный путь может обеспечить доставку биологических макромолекулярных препаратов в высоких концентрациях, что было бы полезно для лечения ряда кожных заболеваний, включая псориаз и рак кожи. Несмотря на ряд преимуществ, связанных с трансдермальным путем введения, существуют определенные проблемы с неинвазивной доставкой биологических макромолекулярных препаратов в кожу. В частности, самый внешний слой кожи, а именно роговой слой (SC), ограничивает проникновение макромолекул через кожу.
Неинвазивная трансдермальная доставка представляет собой альтернативный способ местной и системной доставки биологических макромолекулярных препаратов. Однако проблема с неинвазивной трансдермальной доставкой биологических макромолекулярных препаратов связана с наружным слоем кожи, известный как роговой слой, который представляет собой физический барьер, ограничивающий проникновение посторонних макромолекул. Ионофорез (IP) или электрофорез основан на применении низкого по амплитуде уровня электричества для трансдермальной доставки лекарств, чтобы облегчить проникновение через кожу гидрофильных и заряженных молекул.
IP облегчает доставку гидрофильных и заряженных молекул через физический слой кожи с помощью комбинированного физического и биологического механизма. В совокупности физико-химические свойства биологических высокомолекулярных препаратов затрудняют их проникновение через кожный барьер. Было исследовано несколько подходов для преодоления кожного барьера. Эти различные подходы можно в целом разделить на химические или физические методы улучшения. Химическое улучшение представляет собой пассивную технологию, которая увеличивает проницаемость рогового слоя за счет изменения структуры липидов или увеличения участия лекарственного средства в роговом слое, или их комбинации. Органические растворители (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновая кислота), гликоль (например, пропиленгликоль) и поверхностно-активные вещества (Tween 80) обычно используются в качестве усилителей проницаемости.
Недавно также сообщалось об эффективной доставке siРНК через кожу с помощью ионов на водной основе. . Помимо этих обычных химических усилителей, также широко исследовались инкапсуляция или состав в виде частиц с использованием наночастиц на основе липидов (например, липосом, этосом, трансферосом и ниосом), дендримеров и полимерных наночастиц.
Эти подходы продемонстрировали способность до определенной степени увеличивать проникновение через кожу биологических высокомолекулярных препаратов.
Некоторыми из общих ограничений, связанных с использованием химических усилителей, являются раздражение кожи и невозможность доставки большинства крупных макромолекул . Кроме того, химическая модификация может повлиять на активность лекарственного средства или может привести к затруднениям при высвобождении инкапсулированных лекарств.
Помимо химических методов улучшения, применение нескольких физических технологий (например, IP, ультразвук, микроиглы, электропорация, пироструйный инжектор и термическая абляция) привлекли значительное внимание как средства облегчения проникновения биологических макромолекулярных препаратов через кожу . Недавно IP-опосредованная доставка препарата этанерцепт TNF-α , ультразвуковая доставка miR-197 и фракционная лазерная доставка малой интерферирующей РНК (siRNA), нацеленной на интерлейкин-6.
