Концепция о том, что чрезмерный иммунный ответ матери на имплантирующийся эмбрион, препятствует процессу имплантации довольно широко распространена. В клинической практике иммунологический скрининг применяли более чем 69% клиницистов при RIF. Наиболее распространенными тестами были: скрининг на антитиреоидные антитела (около 80%) и антитела (АТ) к нейтрофилам (более чем 60%) (Cimadomo, et al., 2021). Однако, обзор 2017 года показал отсутствие доказательной базы для антинейтрофильных АТ.
Полная оценка клинической обоснованности и пользы иммунологического скрининга не являлась задачей экспертов, но наиболее распространенные подходы рассмотрены ниже.
Маточные и клетки-киллеры периферической крови
Известно, что маточные естественные клетки-киллеры (uNK-клетки) играют ключевую роль в фето -плацентарном комплексе, где они составляют около 70% иммунных клеток (Lash and Bulmer, 2011, Lédée-Bataille, et al., 2004, Moffett and Colucci, 2014, Seshadri and Sunkara, 2014, Tuckerman, et al., 2010, Vomstein, et al., 2020). Однако по сравнению с киллерами периферической крови (pNK-клетками), uNK менее цитотоксичны, в то время как оба действуют как иммуномодуляторы (Seshadri and Sunkara, 2014, Tang, et al., 2011, Vomstein, et al., 2020).
По данным некоторых исследований более высокие, чем обычно, уровни uNK приводят к неблагоприятным условиям для имплантации (Kuon, et al., 2017b, Odendaal and Quenby, 2021).
В последнее время появилась теория, что недостаточная активация uNK-клеток может быть причиной RIF (Alecsandru et al., 2020).
Так или иначе, пороговое значение uNK клеток остается неизвестным, даже определение того, что именно представляет собой нормальную uNK-клетку, несмотря на применение ряда методов (анализ FACS, иммуногистохимия). Отчасти это, вероятно, отражает высокую степень изменчивости uNK-клеток. популяции во время менструального цикла: в негравидарном эндометрии uNK-клетки в основном неактивны, но могут подвергаться дифференцировке во время менструального цикла при подготовке к беременности (Strunz, et al. 2021).
Метаанализ, включающий 6 исследований, и несколько других выявили в подгруппе пациентов с RIF высокие концентрации uNK (Chen, et al., 2017, Harrity, et al., 2019, Kuon, et al., 2017a, Marron, et al., 2019, Vomstein, et al., 2020, Woon, et al., 2022), другие нет (Donoghue, et al., 2019); то же касается и pNK-клеток (Salazar, et al., 2022, Seshadri and Sunkara, 2014).
В последнее время внимание переключилось с простого подсчета популяций UNK на измерение их активности. (этому подробнее посвящены исследования рецептивности эндометрия).
Исследование Marron and Harrity, 2019, Woon, et al., 2022 сравнивало показатель клинически наступившей беременности у пациенток с RIF с нормальным и повышенным количеством uNK клеток (всего 369 женщин) и не выявило статистически значимых различий (RR 1.09; CI 0.75, 1.59; P = 0.29).
Среди подходов в терапии для пациенток с RIF и повышенным количеством uNK клеток предлагается интралипидная терапия и лечение глюкокортикоидами (Quenby, et al., 2005).
Тем не менее требуются дальнейшие крупные исследования для применения этих методов в клинической практике и в настоящее время роль тестирования на uNK и pNK клетки остается неясной.
Вывод: тестирование на маточные и клетки-киллеры периферической крови не рекомендовано.
Т-лимфоциты
Дисбаланс CD4+ Т-хелперов, таких как Th1, Th2, Th17 и регуляторных Т-клеток могут способствовать RIF(Ali, et al., 2018). В систематическом обзоре с участием 604 женщин, включающем 8 исследований с RIF, была показана статистически значимая разница в количестве CD56 клеток среди основной и контрольной группы (CI -0.01, 0.98; p=0.046) (Woon, et al., 2022).
В небольшом исследовании «случай-контроль» у пациентов с RIF было выявлено значительное снижение в крови полиморфноядерных клеток-супрессоров миелоидного происхождения (PMN-MDSC), клеток-супрессоров миелоидного происхождения (M-MDSC), регуляторных Т-клеток и продукции оксида азота клетками PMN-MDSC (Jiang, et al., 2017).
Кроме того, ретроспективное исследование показало снижение эффективности блокирования CD3, CD4 и CD8 у пациентов с РИФ (Gao et al., 2021).
Хуанг и др. сравнивали пациентов с РИФ забеременевшими с пациентками, у которых не получена беременность, и обнаружили более высокий процент CD3+ лимфоцитов при неудачных попытках (Хуанг и др., 2021). Однако различий в CD4+ и CD8+ лимфоцитах не наблюдалось (Харрити и др., 2019).
В другом исследовании не было выявлено существенных различий в циркулирующих Т-лимфоцитах. наблюдались, хотя авторы сообщали о более высокой продукции цитокинов Th1 и Th2 (Lashley и др., 2015).
Вывод: тестирование на Т-клетки не рекомендовано.
Цитокиновый профиль.
В течение имплантации цитокины периферической крови дифференцируются на провоспалительные (Т1) и противовоспалительные (Т2) (Zhao, et al., 2021). Некоторые исследования на небольшой когорте пациентов показали, что провоспалительные постоянно циркулируют у пациенток с RIF и нарушают процесс импллантации (Inagaki, et al., 2003, Liang, et al., 2015a, Liang, et al., 2015, Marron and Harrity, 2019). Тем не менее, оценка цитокинов слишком дорогое и трудоемкое исследование и не нашло применение в клинической практике.
Вывод: тестирование на цитокины не рекомендовано.
