Некоторые препараты, не обладающие сенолитическим эффектом, усиливают действие сенолитиков. Группа исследователей объяснила в книге «Старение», как несколько соединений, нацеленных на семейство белков BCL-2, значительно более эффективны против стареющих клеток, чем каждое соединение по отдельности.
Исследователи начинают свою статью со знакомого обсуждения стареющих клеток и их опасностей, цитируя статью 2019 года, в которой описывается их влияние на множество возрастных заболеваний. Затем в документе обсуждаются методы элиминации этих клеток с упором на семейство белков BCL-2, которые препятствуют элиминации стареющих клеток: они являются антиапоптотическими. ABT-737 и его более биодоступный двоюродный брат ABT-263 (навитоклакс) нацелены на некоторые, но не на все эти белки, имитируя белки, которые способствуют апоптозу. Однако навитоклакс снижает количество тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), что делает его опасным для использования в высоких дозах. Он также не нацелен на полное семейство белков BCL-2, особенно на MCL-1. Поэтому исследователи стремились определить, можно ли повысить эффективность навитоклакса при приеме в сочетании с ингибитором MCL-1.
Много доз, много тестов Чтобы начать свой эксперимент, исследователи использовали гомохаррингтонин (HHT), неспецифический ингибитор MCL-1, в сочетании с навитоклаксом и ABT-737 на большом количестве стареющих клеток. К ним относятся множественные покоящиеся и пролиферирующие клетки, а также клетки, стареющие под воздействием химических веществ, радиации и экспрессии генов, связанных с раком. HHT является клеточным киллером (цитотоксином). Хуже того, он преимущественно убивает пролиферирующие, а не стареющие клетки.
Однако умеренные дозы ГГТ в сочетании с навитоклаксом оказывали синергетический эффект, значительно повышая способность навитоклакса преимущественно убивать стареющие, а не пролиферирующие клетки. Получив эти результаты, исследователи перешли к менее опасному ингибитору MCL-1: MIK665. Это препарат, который изучался как потенциальное средство для лечения рака, но сам по себе он не эффективен как сенолитик. Однако при тестировании его в сочетании с ингибиторами BCL-2 исследователи смогли найти дозы, которые значительно увеличивали способность навитоклакса предпочтительно удалять стареющие клетки, независимо от того, было ли это старение вызвано радиацией или лекарствами.
Затем команда исследовала три других ингибитора: ABT-199 (венетоклакс), который нацелен только на сам BCL-2, A1331852, который нацелен на BCL-XL, и S63845, еще один ингибитор MCL-1. Аналогичные результаты были получены и здесь: было обнаружено, что каждое из первых двух соединений работает в синергии с третьим, обеспечивая гораздо большую сенолитическую силу, чем каждое из них по отдельности.
Дальнейший анализ подтвердил результаты исследователей, показав, что клетки, устойчивые к ингибиторам BCL-2, демонстрируют повышенное количество MCL-1. Исследователи отмечают, что стареющие клетки естественным образом гетерогенны в этом отношении, показывая, что необходимо победить все потенциальные методы самосохранения, чтобы полностью удалить популяцию стареющих клеток.
