На этом канале уже много было статей про омоложение. Давайте же всё-таки узнаем, возможно омоложение или нет?
Недавние исследования начали испытывать потенциал различных вмешательств для восстановления молодости старых клеток или тканей.
Хотя это и не было специально разработано для решения поставленного выше вопроса о том, может ли омоложение клеток или тканей быть достигнуто без дедифференцировки, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, возможно, можно отделить процессы, "поддерживающие" состояние старения (концепция, к которой мы вернемся), от процессов, "поддерживающих дифференцированное состояние".
Для проверки возможности восстановления клеток и тканей старого животного до более молодого состояния путем воздействия окружающей среды экспериментальные подходы включают гетерохронические (т.е. от молодости к старости или от старости к молодости) трансплантации и гетерохронический парабиоз, при котором системные кровообращения двух животных соединяются вместе.
Исторически это использовалось для изучения возрастных физиологических и патологических изменений и даже долголетия.
Недавно гетерохронический парабиоз был использован для проверки того, могут ли тканеспецифичные стволовые клетки (т.е. стволовые клетки, которые не являются плюрипотентными, но которые уже привязаны к конкретному зародышевому слою или даже к определенной ткани) старых мышей омолаживаться под воздействием молодой окружающей среды.
Не только стареющие клетки мышц и печени приняли более молодой функциональный фенотип, но и молекулярные признаки старения были восстановлены до более молодого состояния.
Аналогичным образом, молодые стволовые клетки принимают более старое молекулярное и функциональное состояние в этих гетерохронических парабиотических парах, демонстрируя, что системная среда является мощным детерминантом "возраста" клеток в организме (определяется функционально, а не хронологически).
Может оказаться, что системные воздействия опосредуются различными сигнальными путями в разных тканях, но исследования в мышцах позволяют предположить, что проявления возраста связаны с изменениями в Notch-, Wnt- и TGF--сигнальных путях и что омолаживающий эффект гетерохронического парабиоза может быть обусловлен восстановлением более молодой системной среды с точки зрения белковых компонентов, в частности, хемокинов и цитокинов, в крови и тканях.
Помимо освещения влияния системной среды на клеточную функцию, такие гетерохронические исследования подчеркивают потенциальную роль факторов среды в омоложении стареющих клеток .
Молекулярные признаки старения были непосредственно протестированы как детерминанты состояния старения путем генетического манипулирования специфическими биохимическими путями.
Недавний пример демонстрирует способность транскрипционного профилирования и биоинформатического анализа выявлять признаки старения, которые могут быть генно-инженерными для отражения более молодого состояния.
При сравнении старых и молодых тканей мышей и человека было обнаружено, что старые ткани выражают на значительно более высоких уровнях набор генов, содержащих последовательности в своих 5 регуляторных регионах, что свидетельствует о регуляции NF-B-сигнального пути.
Это привело к гипотезе о том, что для поддержания фенотипа старения необходимо повышение активности NF-B, что ввело новое понятие о том, что состояние старения, как и дифференцированное, может потребовать активного поддержания.
Прямым тестом было создание трансгенного штамма мыши, в котором NF-B мог быть условно ингибирован в кожу.
После того, как этим мышам было разрешено нормально стареть, экспрессия ингибитора NF-B привела к тому, что кожа быстро вернулась в более молодое состояние и проявила молекулярный признак молодости.
Маркеры клеточного старения, такие как белок ингибитора клеточного цикла p16, исчезли, и клетки-предшественники кожи восстановили свою пролиферативную активность, восстанавливая атрофированную кожу до молодой глубины, сохраняя при этом строгость стратификации и дифференциации.
Третий пример иллюстрирует, что фармакологическое нацеливание на пути, которые были вовлечены в содействие старению, может также восстановить молодость на клеточном и биохимическом уровнях.
Среди ключевых регуляторов, связанных с вмешательствами, которые продлевают жизнь, является фермент mTOR, который чувствует уровень питательных веществ в клетках и, в свою очередь, регулирует скорость синтеза белков и использование энергии.
Примечательно, что введение рапамицина, ингибитора mTOR, начиная со среднего возраста, может продлить жизнь мышей, что позволяет предположить, что старение может быть отложено или обращено вспять у мышей с несколькими типами клеток.
В кроветворной системе старение связано с увеличение активации mTOR в стволовых клетках и прогениторах.
Назначение рапамицина старым мышам для ингибирования mTOR не только ограничивало нормальный возрастной рост кроветворных стволовых клеток и биомаркеров старения в этих клетках, но и повышало эффективность стволовых клеток, чтобы они стали такими же эффективными, как и молодые стволовые клетки в экспериментах по гетерохронной трансплантации.
Вместе эти исследования показывают, что можно отсоединить часы старения от программы дифференциации.
В каждом случае старые клетки побуждаются к принятию более молодого фенотипа без потери своих дифференцированных характеристик; мышечные стволовые клетки, эпителиальные клетки и кроветворные стволовые клетки - все они сохраняют свою индивидуальность, но функционируют так, как если бы была частичная перемотка часов старения.
Интересно, что реактивация теломеразы в стволовых клетках взрослых тканей с экспериментально укороченными теломерами достаточна для обращения вспять дегенеративных патологий - некоторых типичных для стареющих тканей - во множестве органов.
Как и в случае описанных выше омолаживающих вмешательств, потери дифференцированных фенотипов, судя по всему, не происходит.
