Согласно новому исследованию 1, более половины генов, экспрессируемых в префронтальной коре, области мозга, которая участвует в аутизме, начинают изменять свои паттерны экспрессии в позднем развитии плода .
Предыдущие исследования рассматривали, как варианты ДНК могут влиять на экспрессию генов в определенные периоды развития. По словам одного из старших исследователей Стефана Сандерса , адъюнкт-профессора психиатрии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, это является первым, чтобы сопоставить их воздействие в конкретном регионе с полным периодом развития человеческого мозга .
«Если мы действительно хотим понять, что такое аутизм, понимание развития мозга у плода у человека будет абсолютно критическим, - говорит Сандерс.
Исследование показало, что некоторые изменения в паттернах экспрессии варьируются в зависимости от индивидуальных различий в соседних последовательностях ДНК. Некоторые из этих изменений происходят в участках генома, связанных с последствиями для развития нервной системы, такими как количество школьных занятий (прокси для интеллекта) или развивается ли у нее шизофрения.
«Это исследование создает ресурс для понимания нервно-психического развития и психоневрологических расстройств», - говорит Сандерс.
Фетальное выражение :
Исследователи проанализировали префронтальную кору 176 посмертных мозгов доноров в возрасте от 6 недель до зачатия до 20 лет. Ни у кого не было известных психоневрологических состояний или крупномасштабных генетических аномалий.
Команда определила 23 782 гена, экспрессированных во время развития мозга в дорсолатеральной префронтальной коре, области, вовлеченной во многие состояния развития, включая аутизм.
Исследователи обнаружили, что для 12 077 из этих генов экспрессия начинает увеличиваться или уменьшаться примерно через 19 недель после зачатия. Среди генов, экспрессия которых падает, некоторые связаны с аутизмом и задержкой развития.
Полученные данные подтверждают идею о том, что изменения мозга, связанные с аутизмом, вероятно, происходят до рождения, говорит Гайя Новарино , профессор нейробиологии в Институте науки и технологии в Клостернойбурге, Австрия, который не принимал участия в исследовании.
По словам Сандерса, исследователи сгруппировали гены со сходными паттернами экспрессии, которые, вероятно, будут иметь сходные функции Они обнаружили, что 10 генов аутизма, включая NRXN1 и TCF4 , попадают в группу генов, экспрессируемых в нейрональных стволовых клетках и созревающих нейронах.
Чтобы исследовать, как отдельные варианты ДНК влияют на экспрессию этих генов, исследователи секвенировали геномы доноров.
Они идентифицировали более 250000 вариантов ДНК, которые влияют на экспрессию около 8400 генов; множественные варианты могут затрагивать почти 66 процентов этих генов. Некоторые варианты оказывают наиболее сильное влияние после рождения, тогда как другие влияют на гены, связанные с развитием мозга плода.
Например, вариант, который регулирует экспрессию гена, называемого RHEBL1, находится в геномной области, связанной с уровнем образования. RHEBL1 является частью пути под названием MTOR , который играет роль в нескольких условий , связанных с аутизмом, в том числе синдром ломкой Х .
По словам Сандерса, такие подсказки могут указывать на биологические механизмы, которые лежат в основе условий развития нервной системы.
Исследование было опубликовано 7 апреля в Cell Reports .
Исследование показывает, что во время развития мозга индивидуальные различия в ДНК изменяют экспрессию генов таким образом, что это может способствовать возникновению таких состояний, как аутизм, хотя соответствующие механизмы остаются неясными, говорит Сантош Гирираджан , доцент кафедры геномики в Университете штата Пенсильвания, который не принимал участия В исследовании.
Результаты также показывают, что исследователи должны изучать варианты, связанные с аутизмом, в определенные периоды развития, в том числе до рождения, и в областях мозга, отличных от префронтальной коры головного мозга, говорит Хеджунг Вон , доцент кафедры генетики в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл, который не был вовлечен в исследование.
Затем исследователи планируют изучить, как варианты ДНК влияют на экспрессию генов в различных типах клеток мозга.
Литий может лечить поведение, связанное с геном аутизма
В стабилизирующих настроение послабления литиевые наркотиков повторяющееся поведение , наблюдаемые у мышей отсутствующего SHANK3, ген аутизма, согласно новому исследованию 1 .
Полученные данные свидетельствуют о том, что литий заслуживает дальнейшего изучения в качестве лечения некоторых людей с аутизмом, даже несмотря на то, что лекарство имеет неприятные побочные эффекты, включая тремор и нарушение памяти.
«Литий, конечно, довольно сложное, неидеальное лечение», - говорит ведущий исследователь Джина Турриджано , профессор науки о зрении в Университете Брандейса в Уолтеме, штат Массачусетс. «Очень трудно заставить людей принять режим лития, который они могут хорошо переносить». Но понимание того, почему литий работает, может стать основой для лучшего лечения, говорит она.
Около 1 процента людей с аутизмом имеют мутации в SHANK3 . Удаление или мутация гена также может привести к синдрому Фелана-МакДермида , который характеризуется умственной отсталостью, задержкой речи и, часто, аутизмом.
Тематические исследования людей с синдромом Фелана-МакДермида также показывают, что литий облегчает проблемы с поведением, связанные с состоянием 2 .
Предыдущая работа показала, что SHANK3 помогает стабилизировать нейронные цепи , регулируя возбуждающую и ингибирующую передачу сигналов, как термостат. Этот процесс, называемый гомеостатической пластичностью, позволяет нейронам реагировать на изменения сенсорной информации.
Новое исследование предполагает, что ген контролирует этот термостат, регулируя, как часто нейроны запускаются и как они регулируют электрические токи, протекающие через них. Потеря или мутация SHANK3 препятствует адаптации нейронов к изменениям сенсорного ввода.
«Мы показали, что существует этот клеточный механизм, и потеря этого механизма является прямым результатом потери SHANK3», - говорит Турриджано.
Огневая мощь :
Команда сначала зарегистрировала электрическую активность в нейронах крысы, у которых экспрессия SHANK3 была частично нарушена. Они искусственно блокировали способность нейронов стрелять. Исследователи обнаружили, что скорость стрельбы мутантных нейронов не вернулась к исходному диапазону после этого, как это было в контрольных клетках.
Нейроны также реагировали с меньшей электрической активностью, чем контроли, когда исследователи блокировали, а затем перезапускали электрические токи. Это говорит о том, что мутантные нейроны утратили способность регулировать ток, протекающий через них.
Возбуждающие нейроны в коре, называемые пирамидальными клетками, наиболее сильно поражены. Литий восстановил способность клеток регулировать скорость стрельбы и ток, который они несут.
Чтобы исследовать, как нейроны у мышей без SHANK3 реагируют на изменения в сенсорном вводе, команда имплантировала электродные матрицы в зрительную кору мутантных мышей и контролей и склеивала один глаз в каждой мыши.
В течение следующих трех или четырех дней нейроны в обеих группах мышей снижали частоту их запуска. Но уменьшение у мутантных мышей было более постепенным, предполагая, что они приспосабливаются дольше.
Нейроны у контрольных мышей вернулись к своей обычной частоте стрельбы через два дня после того, как скорость замедлилась до самого низкого уровня, предположительно потому, что мозг мышей адаптировался к потере зрения в одном глазу. Но у мутантных мышей нейроны никогда не возвращались к своим первоначальным скоростям стрельбы, что указывает на то, что без гена их мозг не сможет адаптироваться.
Мыши-мутанты также чрезмерно ухаживают за собой, и считается, что такое поведение согласуется с навязчивым или повторяющимся поведением людей. К удивлению исследователей, литий полностью остановил это поведение. Работа появилась в марте в Neuron .
Потенциал лечения:
Полученные результаты подтверждают идею о том, что литий может помочь лечить людей с мутациями SHANK3, а также, возможно, людей с другими формами аутизма, говорит Жан Мартин Болье , доцент кафедры психиатрии и неврологии в Университете Торонто в Канаде, который не участвовал в изучение.
Однако, по его словам, исследование не доказывает, что проблемы с гомеостатической пластичностью вызывают повторяющееся поведение. По его словам, чрезмерное ухаживание - это сложное поведение, затрагивающее несколько областей мозга, в то время как в исследовании изучалась только зрительная кора.
Также неясно, действует ли литий непосредственно на SHANK3 или на какую-то другую цель в цепи, говорит Томас Бургерон , профессор генетики в Институте Пастера в Париже, Франция, который не участвовал в исследовании.
Turrigiano говорит, что потеря SHANK3 может быть только первым шагом в процессе, который приводит к неспособности нейронов адаптироваться к сенсорному вводу. По ее словам, определение того, какую часть этого процесса корректирует литий, может указывать на новые цели для лечения.
Команда Turrigiano изучает, как SHANK3 помогает сбалансировать возбуждающую и ингибирующую активность нейронов, чтобы лучше понять ее роль в поддержании гомеостатической пластичности.
