Колоректальный рак: доклиническая оценка потенциально новых лекарственных средств, в том числе противоопухолевых, в моделях на животных должна быть тщательной и требует уточнения оптимальных параметров лечения, таких как доза, длительность, гендерные различия в реактивности и сроках ( Hall and Traystman, 2009). В доклинической модели колоректального рака у крыс было обнаружено, что ежедневное пероральное введение артесуната (50 и 150 мг/кг) и аспирина (60 мг/кг) индуцирует уменьшение предраковых изменений с уменьшением общего числа аберрантных крипто очагов/множественности, а также восстановление гистоархитектоники ( Verma et al., 2017).
Учитывая терапевтический потенциал и универсальность артесуната, а также необходимость его соответствующего дозирования во избежание субоптимальной эффективности или поощрения феномена лекарственной устойчивости, детальный анализ клинических фармакокинетических свойств артесуната и других биологически активных соединений должен иметь существенное значение ( Morris et al., 2011).
В этом контексте систематический обзор фармакокинетики артесуната, выполненный недавно Kouakou et al. доказано, что артесунат, вводимый внутривенно, может оставаться эффективной стратегией лечения в случае повышенного уровня резистентности, тогда как для перорального пути двукратное увеличение в полтора раза максимальной концентрации EF FF c (EC 50 ) может привести к некоторым терапевтическим неудачам, что обеспечивает обоснование для пероральной эскалации дозы ( Kouakou et al., 2019). После внутривенной инъекции артезунат очень быстро биотрансформируется в его активный метаболит-d i h ydro aбыло показано, что элиминация артесуната и ДГК практически завершается через 6 ч после внутривенного введения артесуната ( Batty et al., 1996). Следует отметить, что этот вывод согласуется с результатами исследований добровольцев, проведенных среди взрослых ( Yang et al., 1985; Zhao et al., 1988).
После приема внутрь, концентрация артесуната обычно обнаруживается в течение 15 мин; пики концентрации артесуната происходят также рано, причем артесунат T max обычно обнаруживается в течение первого часа после приема дозы ( Batty et al., 2002; Benakis et al., 1997; Chanthap et al., 2005; Davis et al., 2007; Diem Thuy et al., 2008; Dondorp et al., 2009; Karbwang et al., 1998; Krudsood et al., 2010; Miller et al., 2009; Morris et al., 2011; Na-Bangchang et al., 1998; Orrell et al., 2008; Ramharter et al., 2008; Sinou et al., 2009; Teja-Isavadharm et al., 2001; Navaratnam et al., 1998, 2009). Кроме того, средний период полураспада артезуната колеблется от 0,36 до 1,2 ч ( Diem Thuy et al., 2008; Dondorp et al., 2009; Karbwang et al., 1998; Na-Bangchang et al., 1998; Navaratnam et al., 1998; Teja-Isavadharm et al., 2001; Ramharter et al., 2008). С другой стороны, пероральный клиренс, важный фармакокинетический параметр, который играет важную роль в выборе как безопасной, так и переносимой дозы для первых исследований на людях, а также объем распределения, оцениваемого после перорального введения артесуната, были определены как 20,6 л/кг в час и 14,8 л / кг соответственно (Teja-Isavadharm et al., 2001). У детей со среднетяжелой формой малярии пероральный артесунат быстро всасывался и элиминировался, но между отдельными лицами наблюдались значительные различия ( Bethell et al., 1997).
Хотя модели животных и имеют некоторые недостатки, в том числе различия в биокинетических параметрах, и поэтому не должны экстраполироваться непосредственно на реакции человека, они полезны при изучении механизмов действия биологически активных веществ. С механистической точки зрения, артесунат, используемый в одиночку, снизил уровень сигнального пути Wnt/ β-катенина ( Li et al., 2007), аберрантная активация которого может вызывать рак ( Antoszczak and Huczyński, 2019 ), но также было обнаружено, что его комбинация с аспирином снижает уровни ангиогенных маркеров, таких как v ascular e ndothelial g rowth fактор (VEGF) и М Атрикс м этилпротеиназа 9 (ММП-9), а также ингибировать клеточную пролиферацию ( Verma et al., 2017). Кроме того, противоопухолевые реакции артесуната/аспирин совместной терапии одновременно с про-апоптотического эффекта, как было выявлено увеличение фрагментации ДНК, т.erminal дезоксинуклеотидилтрансфераза трансферазы дуТП НИК ей лabelling (тунель) позитива, но и Бсл-2-С, связано х белков/B-клеточной лимфомы 2 (Бакс/белка Bcl-2) иммунореактивности (Верма и соавт., 2017).
Из-за ряда этических и практических проблем с тестированием биологически активных соединений на животных, в условиях in vitro исследования, в том числе выполненные на линиях раковых клеток, появляются в качестве возможной альтернативы для преодоления этих ограничений, поскольку они позволяют легко манипулировать и могут быть легко охарактеризованы молекулярно. Такие исследования безопасны, не подвергая людей или животных возможным побочным эффектам или токсичности нового лекарственного средства. Кроме того, эти клеточные модели являются исключительными для фундаментальных исследований сигнальных путей и молекулярных мишеней, а также для раскрытия важнейших генов, участвующих в развитии рака. В этом контексте было показано, что артесунат активен в отношении Colon26, RKO (Cui et al., 2015 ), и HCT116 раковых клеток ( Jiang et al., 2018) за счет индукции апоптоза, остановки клеточного цикла в фазе G1, снижения регуляции циклина D1 и сверхэкспрессии Р21 ( Liu et al., 2011). Вкратце, лечение колоректальных раковых клеток HCT116 артесунатом (1,9 мкм) или оксалиплатином (4,0 мкм) привело к разрушению половины раковых клеток, и такой же эффект наблюдался при использовании комбинации обоих этих агентов (0,65 мкм артесуната плюс 1,6 мкм оксалиплатина) (Liu et al., 2011). Рассмотрев более подробно результаты, полученные авторами, значение c омбинирования index ( CI) = 0,95 (Liu et al., 2011 ) находится в линии с аддитивным влиянием артесуната плюс терапия оксалиплатина двойная ( Чоу, 2010 ; Ичите и др., 2009). Однако нет никакой информации о воздействии такого совместного лечения на нормальные клетки. Кроме того, отсутствие биокинетики является одним из существенных недостатков таких исследований in vitro.
Во всяком случае, рациональный дизайн клинических исследований должен быть тщательно продуман и в полной мере использовать результаты, полученные как in vitro, так и in vivo исследований на животных ( Hall and Traystman, 2009). Однако при представлении результатов небольших исследований I или II фазы необходимо четко представлять, в какой популяции и в каких условиях препарат использовался. Через сравнительно небольшой (п = 23) рандомизированное и плацебо-контролируемое исследование у пациентов с подтвержденным одного первичного сайта колоректального рака: предоперационная 14 суточных доз пероральных артесуната (200 мг) было установлено, как правило, хорошо переносится; в программируемой клеточной смерти (в >7% раковых клеток) выявлен в 67% и 55% онкологических больных с артесуната (N = 9) и плацебо (N = 11) группы, соответственно (Кришна и соавт., 2015).
