Продолжение 10
Натрийуретические пептиды регулируют кровяное давление, оказывая сосудорасширяющее действие и регулируя внутрисосудистый объем. Вазорелаксантные эффекты натрийуретических пептидов опосредованы прямым действием на рецепторы и противовесом сосудосуживающих гормонов. Вливание ANP блокирует систему альдостерона ангиотензина ренина ( Burnett et al., 1984; Atarashi et al., 1985 ), подавляет активность почечного / поясничного симпатического нерва и активирует блуждающий афферентный нерв ( Imaizumi et al., 1987). Согласно результатам анализа вариабельности сердечного ритма, NPCdc подавлял симпатическую активность и активировал блуждающие афферентные нервы для снижения почечного сосудистого сопротивления (Рис.2). 3 а) в группе 5/6Nx. Кроме того, исходя из повышенного уровня NO в аорте ( рис. 6 Б), NPCdc, возможно, вызвали общее повышение уровня NO в сосудах, что частично согласуется с уменьшением активности НАДФН-оксидазы ( рис.6в). 4 B) который не увеличивает биодоступность ( Ферстерманн и Сесса, 2012), так как прямое антиоксидантное действие NPCdc неизвестно. Увеличение скорости клубочковой фильтрации и фракции фильтрации, наблюдаемое в обеих группах sham и 5 / 6Nx, по-видимому, является эффектом NPCdc на повышение клубочкового капиллярного гидростатического давления и коэффициента ультрафильтрации, соответственно, путем получения прегломерулярной вазодилатации и постгломерулярной вазоконстрикции ( Marin-Grez et al., 1986; Dunn et al., 1986) и за счет повышения клубочковой проницаемости ( Axelsson et al., 2011). Кроме того, противодействуя симпатической активности, натрийуретические пептиды увеличивают коэффициент ультрафильтрации ( Awazu et al., 1991). Влияние NPCdc на увеличение скорости клубочковой фильтрации и фракции фильтрации было ответственно за увеличение фракционной экскреции Na + и K+. Поскольку мочевые выделения Na + и K + не были затронуты NPCdc ( табл.3 ), пептид не влиял на общую реабсорбцию Na + и K + по нефрону.
Наряду со значительным снижением скорости клубочковой фильтрации, в проксимальных канальцах группы 5 /6Nx в результате гломерулотубулярного баланса была снижена активность Na + /K + -АТФазы ( ректор и др., 1996; Wang et al., 2017 ) и повышенные уровни супероксидных анионов, соответствующие предыдущему отчету (Zhang et al., 2002). Наблюдаемое NPCdc-индуцированное снижение активности Na + / K + -АТФазы в группе sham было ожидаемым, поскольку это классический эффект натрийуретических пептидов ( Aperia et al., 1994). В отличие от этого, предполагается, что его влияние на увеличение Na +- Активность АТФазы в обеих группах sham и 5/6Nx была опосредована путём NPR-C/ERK1 / 2, основываясь на данных, полученных из аорты ( Рис.1). 8 C и D) и предыдущее исследование из нашей группы ( Silva et al., 2014).
При наличии дефицита NO в группе 5 / 6Nx уровни cGKI также были снижены ( Рис.2). 6 С). Продукция NO, индуцированная повышенными уровнями P-iNOS Tyr-151 ( рис. 7 г) по-видимому, был погашен O 2 •– . Кроме того, мы обнаружили пониженное соотношение eNOS димер/мономер ( рис. 7 С). Известно, что общее выражение eNOS ( Kim et al., 2000 ) и тетрагидробиоптерин (Montes-Rivera et al., 2018, 2019 ) уменьшаются в 5 / 6Nx крыс. Восстановленный тетрагидробиоптерин приводит к расцеплению eNOS ( Roe and Ren, 2012 ; Chen et al., 2014). В группе 5/6Nx NPCdc снижал активность НАДФН-оксидазы наряду с увеличением уровня NO на 166%, что приводило к повышению уровня cGKI, в то время как в группе sham NPCdc не влиял на уровни O2•, уровень NO был увеличен только на 66%, а уровень cGKI не был увеличен. Острое влияние NPCdc на снижение активности НАДФН-оксидазы исключительно у крыс, подвергнутых воздействию 5 / 6Nx, вероятно, является косвенным эффектом, опосредованным подавлением продукции ангиотензина II, симпатических нервов и вазопрессина ( Charloux et al., 2003).
Npcdc-индуцированная продукция NO в обеих группах sham и 5 / 6Nx, по-видимому, не была опосредована активностью NOS , основанной на уровнях белков P−eNOS Ser-1177, P−iNOS Tyr-151 и p−nNOS Ser-1417. Однако время является важным фактором, который следует учитывать при определении фосфорилирования NOS. Быстрое увеличение фосфорилирования обычно наблюдается в первые несколько минут после введения или инкубации с веществами с последующим уменьшением, при этом отсутствие эффекта наблюдается через 45 мин ( Gingerich and Krukoff, 2008; Xia et al., 2016). активность eNOS модулируется путем фосфорилирования протеинкиназой а, аденозинмонофосфатом ( АМФ)-активированной протеинкиназой и AKT (Michell et al., 2001). уровни p-AKT Ser-473 ( рис. 8 а), исследованные в настоящем исследовании, не были затронуты NPCdc, предполагая, что либо фосфорилирование этой изоформы произошло очень рано, до окончания инфузии, либо оно не произошло. Однако p-ERK1 / 2 Thr-202 / Tyr-204 ( рис. 8В) наблюдалось как в группе Шам, так и в группе 5/6нх. Учитывая параллельное увеличение уровней NO, перекрестные помехи могут существовать между NO и путем MAPK, как показано в предыдущем исследовании ( Arejian et al., 2009). Натрийуретические пептиды также косвенно модулируют путь MAPK, активируя NPR-C ( Khambata et al., 2011; Tourki et al., 2016). Физиологическая роль NPCdc в фосфорилировании ERK1 / 2 может оказывать положительное влияние на репарацию эндотелиальных повреждений ( Khambata et al., 2011 ) или отрицательный эффект, приводящий к отсутствию толерантности ( Arejian et al., 2009), так как длительное повышение уровня p-ERK1 / 2 может привести к снижению ГАИ и толерантности к NO ( Arejian et al., 2009).
Хотя время 70 мин инфузии NPCdc может представлять собой ограничение для наблюдения фосфорилированных форм NOS и AKT, этот период был необходим для характеристики гипотензивного и почечного эффектов пептида. Еще одним ограничением в этом исследовании является люцигенин хемилюминесцентный анализ для измерения супероксида. Однако последовательное различие, наблюдаемое между контролем и 5 / 6Nx крысами в отношении этих данных, делает его более сильным. После этого, физиологопсихологические влияния NPCdc сообщенные в настоящем исследовании предлагают что этот пептид представляет многообещающее новое лекарство для того чтобы управлять симптомами затора в пациентах с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, одним типом кардиоренального синдрома. Для того чтобы добавить доказательство на преимуществе этого пептида к постели больного, исследования необходимы на своем взаимодействии с эндогенными пептидазами, как неприлизин.
Наконец, в группе 5/6Nx острый гипотензивный эффект Нпцдк был обусловлен изменениями почечной гемодинамики, приводящими к увеличению скорости клубочковой фильтрации и увеличению фракционной экскреции Na+. С другой стороны, такое же влияние пептида на аорту было опосредовано повышенными уровнями NO, хотя любая фосфорилированная изоформа NOS была увеличена NPCdc. Увеличение уровней NO, наблюдаемое в группе 5 / 6Nx, по-видимому, связано со снижением активности НАДФН-оксидазы. Влияние NPCdc на увеличение p-ERK1 / 2 Thr-202 / Tyr-204 уровни в грудной аорте групп sham и 5 / 6Nx указывают на то, что активация NPR-C опосредует этот эффект ( Рис.2). 9).
