Старение у млекопитающих недавно было обобщено и разбито на девять отличительных признаков старения: геномная нестабильность, истощение тела, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, неурегулированное измерение питательных веществ, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение внутриклеточной связи. Существует большое количество данных по каждой категории, способствующих старению клеток млекопитающих. Поэтому мы не ставим перед собой задачу обобщить их здесь, а обсудим их существование, потенциальный вклад в старение и наличие свидетельств асимметричной сегрегации клеточного возраста при клеточном делении.
Основываясь на результатах исследований на дрожжах, можно ожидать, что в клетках млекопитающих будет проведен широкий круг исследований, посвященных экстрахромосомным кругам ДНК, однако, есть лишь несколько сообщений. Круги ДНК из повторяющихся геномных последовательностей, включая РНК, были обнаружены у многих различных организмов, включая растения, мух, лягушек, мышей и человеческих клетках. Круги микро ДНК, образующиеся в различных геномных местах, включая экзоны, были также обнаружены в тканях мышей и клеточных линиях человека, и есть свидетельства того, что искусственно введенные круги ДНК асимметрично сегрегируются в сторону клетки, укрывающей более молодую центросому. Изучение естественно образованных кругов на клеточном уровне особенно затруднено из-за их разнообразной последовательности и ограниченных методов детектирования. Новейшие методы ДНК-маркировки на основе CRISPR-Cas9 или TALENs могут облегчить их визуализацию. Здесь следует отметить, что на дрожжах экстрахромосомные круги РДНК не обнаруживаются в молодых клетках и появляются только тогда, когда исследуются старые клетки. Поэтому использование старых клеток млекопитающих для изучения кругов ДНК может не только облегчить их анализ, но и одновременно установить связь между кругами ДНК и старением.
Другие факторы были более тщательно исследованы в контексте старения у млекопитающих. Например, белковые агрегаты долгое время были связаны со старением из-за их присутствия в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Поскольку риск возникновения такой болезни возрастает с возрастом, и в мозгу пациентов были обнаружены α-синуклеиновые или тау агрегаты белка, то, похоже, была установлена причинно-следственная связь.
Однако было также высказано предположение, что агрегатные включения могут выполнять цитопротекторную функцию, секверируя потенциально опасные олигомеры белка в шаперон-содержащие агрегаты, тем самым противодействуя дисбалансу белков, возникающему при нормальном старении. Появление белковых агрегатов явно коррелирует с возрастом, независимо от того, является ли это скорее признаком старения или действительно имеет причинную роль, может зависеть от самого белка и его агрегатного состояния. Интересно, что агрегация белка не всегда может приводить к потере функции. Последние исследования показали, что агрегация Whi3 позволяет клеткам избежать остановки феромоно-индуцированного клеточного цикла у дрозофилы, а для формирования долговременной памяти у дрозофилы требуется образование амилоидоподобных олигомеров ЦПЭБ. Примечательно, что появляется все больше свидетельств асимметричной сегрегации поврежденных белков и белковых агрегатов при делении. Сообщалось, что у дрозофилы поврежденные белки асимметрично сегрегируются в зародышевых стволовых клетках, стволовых клетках кишечника и личиночных нейробластах. В нейронных стволовых клетках мыши (НСК) было показано, что повсеместно встречающиеся белки сегрегируются асимметрично при наличии диффузионного барьера между двумя дочерними клетками. Примечательно, что сила этого диффузионного барьера и асимметричная сегрегация поврежденных белков зависели от возраста. Это свидетельствует о том, что сегрегация поврежденных белков и белковых агрегатов находится под высоким контролем и что основополагающие механизмы либо разрушаются в процессе старения, либо снижаются для предотвращения гибели протеотоксичных клеток.
Многие сообщения указывают на связь между митохондриальным гомеостазом и старением. Мутации в ДНК митохондрий, фрагментация и агрегация митохондрий, снижение мембранного потенциала, повышение уровня РОС, нарушение митофагии связаны с клеточным старением и сокращением продолжительности жизни у различных организмов. Хотя свободно-радикальная теория старения предполагает, что повышенная РОС, продуцируемая митохондриями, вызывает старение, другие, скорее, сосредоточены на накоплении мутаций в митохондриальной ДНК в процессе старения. Есть только одно исследование, показывающее асимметричную сегрегацию молодых и старых митохондрий и предполагающее, что клетка, укрывающая более молодые митохондрии, скорее сохраняет стволовитость. Однако это было показано в культивированных эпителиальных клетках молочной железы, и до настоящего времени нет подтверждающих данных от других стволовых клеток.
