В ходе эксперимента одни мыши подвергались стрессу, когда их неоднократно сковывали, другие становились таковыми после введения гормона стресса - кортикостерона.
"Вот в чем сила этого исследования",
- говорит нейробиолог Анна Бейелер из Университета Бордо (Франция), которая не участвовала в работе, но написала сопроводительную комментарийную статью в Science.
Сначала команда в течение 21 дня наблюдала за эффектом подвергания мышей стрессу, подтвердив, что это привело к потере позвоночника. Потери не были случайными, но были сгруппированы на определенных дендритовых ветвях, что указывает на повреждение целей конкретных мозговых цепей. Затем исследователи посмотрели на результаты на следующий день после введения кетамина и обнаружили, что количество позвонков увеличилось. Чуть более половины из них появились в том же месте, что и позвоночники, которые были ранее потеряны, что свидетельствует о частичном развороте повреждений, вызванных стрессом. Депрессивное поведение, вызванное стрессом, также улучшилось.
Команда измеряла функции мозговой цепи, которая также была нарушена стрессом, путем расчета степени, в которой активность в клетках была скоординирована, по мере исследователей "функциональной связью".
Когда команда внимательно посмотрела на время всего этого, они обнаружили, что улучшения в поведении и функции цепи произошли в течение трех часов, но новые позвоночники были видны только через 12-24 часа после лечения. Это говорит о том, что образование новых синапсов является скорее следствием, чем причиной улучшения функции цепи.
Хотя молекулярные подробности того, что происходит в первые часы, пока еще не до конца изучены, кажется, что сначала происходит восстановление активности координированного контура; затем это укореняется эффектом нейропластичности в синапсах, которые затем сохраняют поведенческие преимущества с течением времени. Чтобы доказать, что новые синапсы являются причиной антидепрессивного эффекта, а не просто совпадают с улучшенным поведением, команда использовала недавно разработанную оптогенетическую технику, которая позволила им устранить вновь образовавшиеся позвоночники с помощью света.
Оптогенетика
Оптогенетика работает путем введения вирусов, которые генетически мишенью для клеток, заставляя их вырабатывать светочувствительные белки. В этом случае белок экспрессируется во вновь образовавшихся синапсах, а воздействие синего света вызывает коллапс синапса. Исследователи обнаружили, что устранение вновь образовавшихся синапсов у мышей, обработанных кетамином, устранило некоторые положительные эффекты препарата через два дня после лечения, подтвердив, что новые синапсы необходимы для поддержания положительного эффекта.
"Многие механизмы, безусловно, вовлечены в определение того, почему у некоторых людей рецидив, а у некоторых нет,
- говорит Листон,
- но мы считаем, что наша работа показывает, что один из них связан с долговечностью этих новых синапсов, которые образуются".
Листон добавляет:
"Наши открытия открывают новые возможности для исследований, предполагая, что меры, направленные на повышение выживаемости этих новых синапсов, могут быть полезны для расширения антидепрессивного эффекта кетамина".
Следствием этого является то, что нацеливание на вновь образующиеся позвоночники может быть полезным для поддержания ремиссии после лечения кетамином.
"Это отличный вопрос, и этот вопрос рассматривался в нашем поле зрения",
- говорит Дюман.
"Сюда могут входить другие препараты, направленные на стабилизацию позвоночника, или поведенческая терапия, направленная на вовлечение новых синапсов и схем, тем самым укрепляя их".
В исследовании использовались три поведенческих теста: один из них включал в себя исследование, второй - борьбу за побеги, а третий - оценку того, насколько мыши увлечены сахарным раствором. Этот последний тест был разработан для измерения анхедонии - симптома депрессии, при которой теряется способность испытывать удовольствие. Этот тест не был затронут удалением вновь образовавшихся позвоночников, что указывает на то, что образование новых синапсов важно для некоторых симптомов, таких как апатия, но не для других (анхедония), а также на то, что различные аспекты депрессии включают в себя различные мозговые цепи.
Эти результаты могут быть связаны с опубликованным в прошлом году исследованием, в котором было установлено, что активность в другой области мозга, боковой габенуле, крайне важна при анхедонии, и введение кетамина непосредственно в эту область улучшает поведение мышей, связанное с анхедонией.
"Мы медленно определяем конкретные регионы, связанные с определенным поведением",
- говорит Бейелер.
"Факторы, приводящие к депрессии, могут различаться в зависимости от конкретного человека, поэтому эти различные модели могут предоставить информацию о причинах депрессии".
"Одно из предостережений заключается в том, что в исследовании рассматривалась только одна доза, а не несколько доз, задействованных в курсе лечения человека,"
- говорит Заратэ.
После нескольких недель повторного лечения, могут ли позвоночники остаться, несмотря на рецидив, или они сокращаются, несмотря на то, что мыши все еще хорошо себя чувствуют?
"Продолжающиеся эффекты при повторном применении, мы не знаем. Часть этой работы начнётся сейчас, и мы узнаем намного больше".
- говорит Заратэ.
Конечно, главное предостережение заключается в том, что мыши, находящиеся в состоянии стресса, довольно далеки от людей с депрессией.
"Нет реального способа измерить синаптическую пластичность у людей, поэтому будет трудно подтвердить эти находки у людей",
- говорит Бейелер.
