Интерлейкин-33 (IL-33) входит в суперсемейство цитокинов IL-1 и играет важную роль в развитии врожденного иммунитета, воспалительных и аутоиммунных заболеваний (Tonacci et al., 2019). Ранее предполагалось, что IL-33 через свою ассоциацию с хроматином в ядре выступает в качестве репрессора транскрипции (Carriere et al., 2007). В более поздних исследованиях IL-33 как транскрипционный регулятор ядерного фактора NF- κB показал свою вовлеченность в патогенез плоскоклеточной карциномы пищевода и атеросклероза, а также в активацию эндотелиальных клеток (Choi et al., 2012; Buckley et al., 2019; Yue et al., 2019).
Однако в исследовании, проведенном в 2018 г. Треверсом и соавторами, было показано, что IL-33 может иметь меньшую транскрипционную регуляторную роль, чем считалось ранее, и что роль, которую IL-33 играет с хроматином, может быть посттрансляционной и в большей степени участвовать в контроле за высвобождением ядерного IL-33 (Travers и соавт., 2018). Кроме того, IL-33 имеет отличительную особенность быть подверженным посттрансляционным модификациям, которые резко влияют на его способность связываться со своим рецептором, подавляя опухолевое происхождение 2 (ST2). Например, его сродство к ST2 становится нулевым после воздействия каспаз, индуцированных апоптозом (Cayrol and Girard, 2009; Luthi et al., 2009), в то время как его сродство значительно возрастает после контакта с нейтрофильными и тучными сериновыми протеазами, полученными из клеток (Lefrançais et al., 2012, 2014). IL-33 демонстрирует высокую базальную экспрессию в эндотелиальных клетках и эпителиальных клетках многих тканей, в том числе центральной нервной, дыхательной, выделительной, кровеносной, межпатогенной и репродуктивной систем (Yasuoka et al., 2011; Pichery et al., 2012; Cao et al., 2018). Также было показано, что при определенных условиях дендритные клетки, макрофаги и микроглии могут продуцировать IL-33 (Pichery et al., 2012; Tjota et al., 2013; Cao et al., 2018). Отсутствие секреторной последовательности и четко определенный механизм ее секреции вне клеточной смерти привели к назначению IL-33 в качестве "алармина", хотя некоторые исследования позволяют предположить, что он может высвобождаться независимо от клеточной смерти с помощью механизмов, связанных с механическим напряжением, внеклеточным АТФ или активным высвобождением макрофагами (Молофский и др., 2015).
IL-33 в основном функционирует через свой рецептор ST2 (Liew et al., 2010; Liu et al., 2019). ST2 является членом суперсемейства рецепторов ИЛ-1 и встречается в двух сращивающихся изоформах: одной растворимой и одной мембранной. Растворимая форма, sST2, секвестр, циркулирующий IL-33, увлажняющий сигнализацию IL-33. ST2 является мембранно-связанной формой, которая участвует в передаче сигнала через первичный ответ миелоидной дифференциации 88 (MyD88) и ядерный фактор NF-κB после связывания со своим лигандом IL-33 (Griesenauer and Paczesny, 2017; Pusceddu et al., 2019). Во врожденной иммунной системе ST2 экспрессируется на макрофагах, дендритных клетках, базофилах, эозинофилах, тучных клетках, врожденных лимфоидных клетках 2-го типа (ILC2s), эндотелиальных клетках и нейтрофилах (Griesenauer and Paczesny, 2017). Показано, что сигнализация ST2 оказывает на эти клетки плейотропное воздействие, в том числе стимулирует дендритную клеточно-опосредованную активацию регуляторных Т-клеток ST2+ (Tregs) (Matta et al., 2014), усиливает липополисахаридный ответ макрофагов (Espinassous et al., 2009), активация ILC2s (Riedel и др., 2017), стимулирование лимфангиогенеза лимфатическими эндотелиальными клетками (Han и др., 2017) и индукция эозинофильной хемотаксис, выживаемость и дегрануляция (Cherry и др., 2008). В адаптивной иммунной системе ST2 преимущественно экспрессируется Th2-клетками, где стимуляция ИЛ-33 индуцирует продукцию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 (Schmitz et al., 2005; Paul and Zhu, 2010). Было показано, что IL-33 также подавляют ответы Т-хелперов типа 1 (Th1) (Ростан и др., 2013; Stier и др., 2019), хотя некоторые исследования показали, что он может потенцировать Th1-ответы, а также в зависимости от IL-12 (Smithgall и др., 2008; Komai-Koma и др., 2016). Скомпилированное метааналитическое исследование оси IL-33/ST2 выявило огромную сложность и вовлеченность этого сигнального пути, показав, сколько еще предстоит понять (Pinto et al., 2018).
Продолжение:
