Аннотация
Функциональное воздействие миловидных пептидов (Aβ) на сосудистую систему менее изучено несмотря на то, что эти патологические пептиды в значительной степени откладываются в сосудистой сети головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Здесь мы показываем значительное накопление в артериолах головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. Очищенные демонстрировали активность регрессии сосудов на животных моделях, а плотность сосудов была обратно коррелирована с количеством и размером амилоидных бляшек у пациентов-людей. Значительное количество сосудистых клеток подверглось клеточному апоптозу в сосудистой сети головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. VEGF значительно предотвращал индуцированный апоптоз эндотелия. Нейрональная экспрессия VEGF у трансгенных мышей восстанавливает память поведения при болезни Альцгеймера.
Введение
Данные показывают, что развитие и прогрессирование болезни Альцгеймера (AD), основной причины деменции у пожилых людей, связаны с сосудистыми дисфункциями в центральной нервной системе (ЦНС). Несмотря на раннее представление о том, что амилоидные сенильные бляшки накапливаются в артериолах, мало что известно о функциональных нарушениях амилоидных пептидов в сосудистой системе. Сосудистая сеть в ЦНС играет важную роль в поддержании физиологических функций головного мозга. Помимо снабжения нервных клеток питательными веществами и кислородом, эндотелиальные клетки сосудов и настенные клетки взаимодействуют с нервными клетками и глиальными клетками, секретируя ряд нейротрофических факторов. Эти факторы, происходящие из сосудистых клеток, могут не нуждаться в обходе гематоэнцефалического барьера для связи с нейрональными клетками. Данные показывают, что циркулирующие клетки, полученные из костного мозга, могут также служить резервуаром для снабжения плюрипотентными стволовыми клетками, которые могут дифференцироваться в нейрональные клетки. Таким образом, сосудистый компартмент играет ключевую роль в модулировании функции нейрональных клеток, в обновлении клеточных популяций и в восстановлении повреждений нейронов. По этой причине, вероятно, не удивительно, что ЦНС является одной из наиболее сосудистых тканей в организме.
Наоборот, нейрональные клетки перекрестно связываются с сосудистыми клетками, продуцируя ряд факторов роста, нацеленных как на эндотелиальные клетки (ECs), так и на сосудистые настенные клетки (VMC), причем последние включают перициты и сосудистые клетки гладких мышц (VSMCs).
Среди факторов роста, происходящих из нейронных клеток, фактор роста эндотелиальных клеток сосудов (VEGF) широко экспрессируется в ЦНС. Фактически, VEGF был впервые обнаружен в ткани мозга 20 лет назад. VEGF проявляет широкие биологические функции, включая модуляцию ангиогенеза, васкулогенеза, проницаемости сосудов, моделирования сосудов, выживаемости сосудов, дифференцировки артерий, нейротрофической активности, кроветворения и воспалительных реакций. Удаление только одного гена vegf у мышей приводит к ранней эмбриональной летальности из-за отсутствия гемопоэтической и сосудистой систем, что позволяет предположить, что уровни VEGF имеют решающее значение для эмбрионального развития и поддержания физиологических функций.
Было продемонстрировано, что в некоторых физиологических и патологических экспериментальных условиях VEGF действует как фактор выживания сосудистой сети в различных тканях и органах. Например, ингибирование VEGF специфической блокадой у взрослых здоровых мышей приводило к регрессии кровеносных сосудов во многих тканях и органах, что указывает на необходимость VEGF в защите целостности сосудистой системы.
Широкие биологические функции VEGF опосредуются его рецепторами тирозинкиназы (TKR), распределенными в EC и не-EC, которые включают VEGFR1 и VEGFR2. Сигнальные пути, опосредованные этими TKR для выполнения VEGF-индуцированных сосудистых и внесосудистых функций, широко характеризовались в течение последних нескольких десятилетий. Кроме того, VEGF также связывается с нейропилином, что включает в себя экзон-указания и прорастания сосудов во время роста нервов и сосудов. Фактически, нервный рост и сосудистое развитие тесно связаны между собой и имеют общие механизмы, используя перекрывающийся набор молекулярных игроков.
В свете основных функций сосудистой системы в ЦНС и деструктивной активности сосудов Aβ, в настоящей работе мы изучили повреждение сосудов, возникающих из-за Aβ, на моделях животных AD и образцах пациентов-людей. Мы показываем, что Aβ проявляют апостолические эффекты на ECs, и VEGF может значительно восстанавливать вызванное Aβs повреждение сосудов. Примечательно, что сверхэкспрессия VEGF в ЦНС моделью трансгенных мышей существенно защищает целостность сосудов и функционально спасает мышей от нарушений памяти.