Резистентность к антибиотикам считается одной из основных проблем общественного здравоохранения рядом международных организаций и местных агентств. По сути дела, Центры по контролю и профилактике заболеваний утверждают, что ежегодно в США умирает 23 000 человек в результате резистентности к антибиотикам, а некоторые исследования предсказывают миллионы смертей в ближайшие десятилетия.
Затем Организация Объединенных Наций создала группу для координации борьбы с резистентностью к антибиотикам. Интересно отметить, что смертность от инфекционных заболеваний в мире ежегодно снижается - с 10,7 миллиона смертей в 2005 году до 8,6 миллиона в 2015 году.
Кроме того, недавно было показано, что текущая смертность от резистентности к антибиотикам представляется далекой от этих прогнозов.
Один из подходов, использовавшихся в течение последнего десятилетия для лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью и чрезвычайно лекарственной устойчивостью, заключался в разрыве порочного круга бета-лактамм, расширении круга часто испытываемых антибактериальных агентов.
Было показано, что "старые" антибиотики (т.е. забытые молекулы) обладают замечательной эффективностью против таких изолятов. Например, против штаммов туберкулеза активно действуют минициклин, сульфадиазин и клофазимин, а против штаммов туберкулеза другого типа - фосфомицин, колистин и минициклин против мультирезистентных грамотрицательных изолятов.
По данным Всемирной организации здравоохранения, политика контроля устойчивости к противомикробным препаратам включает рациональное использование антибиотиков, в частности на фермах, усиление надзора, а также исследования и разработки новых инструментов и молекул. Действительно, несмотря на растущее количество доступных молекул, последний обнаруженный новый класс антибиотиков - дапомицин, который был одобрен только в 2003 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов.
Этот факт подтверждает, что антибактериальные препараты, обнаруженные на рынке за последние 30 лет, являются ассоциацией или усовершенствованием существующих молекул. Приводятся примеры новых антибиотиков, недавно поступивших на рынок и относящихся к уже известному классу, таких как оксазолидиноны (тедизолид), липогликопептиды (далбаванцин) или цефалоспорины (цефалоспорин, цефтобипрол).
Сочетание улучшенных молекул уже известного класса является еще одним примером недавно коммерциализированных новых антибиотиков, таких как, например, цефтолозан плюс тазабактам или цефтазидим плюс авибактам. Исследования и разработки совершенно нового класса антибиотиков представляют собой серьезную проблему.
Здесь мы предлагаем вспомнить историю открытия антибиотиков, их структурную природу и методы, которые были использованы для их обнаружения. Наконец, мы рассматриваем потенциальные новые подходы к открытию новых классов антибиотиков.
История антибиотиков.
Устойчивость к антибиотикам на самом деле очень древняя. Большинство антибиотиков, используемых в настоящее время в медицине человека, являются естественными выделениями экологических бактерий или грибов.
Действительно, большинство используемых в настоящее время антибиотиков получают из стрептомицидов, выделенных из образцов почвы. В своей природной среде микроорганизмы должны бороться друг с другом, производя противомикробные вещества, и разрабатывать механизмы устойчивости к другим противомикробным препаратам.
Во-вторых, в биосинтетическом антибактериальном опероне, вырабатывающем антибактериальные препараты, также присутствуют гены устойчивости к этим антибактериальным препаратам, чтобы избежать самотоксичности. D'Costa et al. продемонстрировали присутствие генов антибактериальной устойчивости в среде, в которой не было врожденного антибиотика.
Сначала они предложили существование "резервуара детерминантов устойчивости, который может быть мобилизован в микробное сообщество". Жерар Д. Райт предложил термин "резистом" для создания коллекции генов устойчивости к антибиотикам и их предшественников в бактериях.
Интересно, что из археологических образцов окружающей среды были также обнаружены виды бактерий, устойчивые к нескольким лекарственным средствам, а также гены устойчивости к антибиотикам, используемые в настоящее время. Гены ОКСА, кодирующие бета-лактамазы, датируются несколькими миллионами лет. D'Costa et al. обнаружили гены устойчивости к β-лактаму, тетрациклинам и гликопептидам в образцах вечной мерзлоты 30 000 лет. Кашуба и др. обнаружили несколько генов устойчивости в геноме Staphylococcus hominis, выделенных из вечной мерзлоты.
Из 93 штаммов, выращенных Булларом и др. в пещере Лечугилья (Нью-Мексико) в возрасте 4 миллионов лет, 65% были устойчивы in vitro к трем или четырем классам антибиотиков. Кроме того, гены устойчивости к β-лактаму и гликопептидам были также обнаружены в микробиоме кишечника 5300-летней мумии Ötzi.
Орфологические гены в составе мобильных элементов, известных по экологическим бактериям, также были обнаружены у бактерий, изолированных от клинических изолятов. Например, Маршалл и др. обнаружили ортологичные гены кассеты van HAX у экологического вида Streptomyces toyocaensis и Amycolatopsis Orientalis. Эта кассета отвечает за устойчивость фекалий энтерококка к гликопептидам. Некоторые экспериментальные исследования показывают, что перенос генов устойчивости от экологических производителей в почве к человеческим патогенным видам возможен. Горизонтальный перенос генов целых кластеров генов устойчивости от резистома к клиническим штаммам под селективным давлением, связанным с использованием человеком антибиотиков, фактически подозревается.
История открытия антибиотиков.
Антибиотики применялись задолго до появления современной медицины. Воздействие хлеба, на котором выращивались нитевидные грибы для лечения ран и ожогов, известно еще с древнего Египта. В средневековье целители в Китае и Греции использовали плесневую текстуру для лечения различных недугов. В 19 веке сэр Джон Скотт Берден-Сандерсон заметил отсутствие бактерий из жидкорастущей культуры, покрытой плесенью. В 1871 году Джозеф Листер обнаружил ингибирующее действие пенициллиевого глаукума на рост бактерий, что позволило ему вылечить травму медсестры с помощью экстрактов пенициллиевого глаукума.
В то же время Луи Пастер заметил, что некоторые бактерии могут подавлять другие. Вместе со своим коллегой Жюлем Франсуа Жюбером он обнаружил в 1877 году, изучая рост бактерии Bacillus anthracis в образцах мочи, что он был подавлен при совместном культивировании с "обычными" аэробными бактериями.
В 1889 году Жан-Поль Вюйлемэмин определил слово "антибиоз" как любые биологические отношения, при которых "один живой организм убивает другого, чтобы обеспечить свое существование". В 1897 г. в диссертационных работах Эрнеста Дюшеня был опубликован ряд противоречий между микроорганизмами, в частности плесень. За тридцать лет до Флеминга он обнаружил ингибирование кишечной палочки пенициллием глаукумом. Несмотря на ряд наблюдений за антагонизмами между микроорганизмами, антимикробная молекула не очищалась.
Первыми обнаруженными антимикробными молекулами были химические соединения. В 1909 году Пол Эрлих обнаружил арфенамин, производное мышьяка, действующего против возбудителя сифилиса Трепонемы паллидум. Этот антибиотик был продан в 1911 году под названием Сальварсан, а затем Мафарсен.
А уже в 1930 году Герхард Домагк обнаружил действие антибиотиков сульфаниламида, молекулы, синтезированной 22 года назад Полем Гельмо. Этот антибиотик был продан под названием Protonsil в 1935 году и использовался солдатами во время Второй мировой войны.
Спасибо за прочтение. Если вам понравилась статья - ставьте лайки, подписывайтесь.
Дальше еще больше интересного!
