Всех приветствую на моем канале!!!
Делящиеся клетки могут восстанавливать повреждение ДНК во время клеточного деления, путем переноса повреждения, используя потенциально мутагенные ДНК-полимеразы, или путем апоптоза . Но если поврежденный участок ДНК остается ,то нейрональные клетки погибают, вызывая нейродегенеративные нарушения.
В связи с этим было исследование выявления новых биомаркеров репарации ДНК( особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разрывы в молекулах ДНК, повреждённых при нормальном биосинтезе ДНК в клетке или в результате воздействия физических или химических реагентов),чтоб диагностировать неврологические расстройства и их использование для мониторинга реакции пациента на терапию.
Известно, что некоторые пути репарации ДНК не регулируются при различных неврологических расстройствах. Хотя в литературе имеются убедительные доказательства того, что дефекты при восстановлении повреждений ДНК связаны с различными неврологическими расстройствами, пока неясно, являются ли эти дефекты причиной или следствием патологического состояния головного мозга . Известно, что повреждение ДНК вносит значительный вклад в клеточную дисфункцию и смерть.
Дефектные пути репарации ДНК приводят к нестабильности генома в постмитотических клетках, таких как нейрональная ткань, вызывая нейродегенеративные нарушения .
Раннее выявление и мониторинг нейродегенеративных нарушений требуют выявления биомаркеров.
Эта область исследований быстро развивается, поскольку новые биомаркеры, вовлеченные в различные пути, исследуются в различных клинических образцах .Эти разработки позволят провести дифференциальную диагностику, точный мониторинг прогрессирования заболевания, а также открыть новые методы лечения. С этой точки зрения исследователи ссылаются на примеры нейродегенеративных и стареющих расстройств, лежащие в их основе молекулярных .
Дефектная репарация ДНК.
Дефектная репарация ДНК является общей чертой множественных нейродегенеративных расстройств. Сверхактивация PARP1 приводит к повышенной активации протеинкиназы AMP (AMPK). Это способствует транслокации фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), из митохондрий в ядро, вызывая фрагментацию ДНК и приводя к каспазо-независимой гибели некротических клеток или партанатозам. При болезни Альцгеймера (БА) активированный p53 стабилизируется посредством PARylation. Активированный р53 накапливается в ядре и вызывает гибель клеток за счет усиления регуляции проапоптотической экспрессии белка. Белки дипептидного повтора (DPR), экспрессируемые из G 4 C 2экспансии вызывают патологию при боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной деменции (ALS / FTD) за счет перекрывающихся механизмов: с одной стороны, DPRs вызывают дефекты в сигнальной мутированной атаксии телеангиэктазии (ATM), которая способствует накоплению разрывов ДНК, связанных с TOP1.
Дефицит ATM также ответственен за нарушение негомологичного восстановления конечного соединения (NHEJ). Кроме того, агрегаты DPR связаны с дефектами деградации протеасом. Недостаточная деградация белка сопровождается накоплением белка аутофагии, p62. Накопление агрегатов p62 отвечает за секвестрирование и ингибирование RNF168, ответственной за гистон H2A во время восстановления DSB. RNF168-опосредованное H2A необходимо для рекрутирования NHEJ-белка 53BP1. Таким образом, дефекты активности RNF168, вызванные накоплением p62, приводят к отсутствию рекрутирования 53BP1 во время восстановления DSB и, как следствие, к дефициту NHEJ.
Дефекты в восстановлении NHEJ также вызваны неправильной локализацией и агрегацией TDP-43, отличительной чертой в ALS / FTD. Нарушение передачи сигналов TDP-43 вызывает недостаточный рекрутирование нисходящих белков NHEJ, лигазы 4 (LIG4) и XRCC4, что приводит к накоплению неподготовленных DSB. При болезни Паркинсона (PD) повышенный PARP1,что приводит к ускорению фибриллизации α-синуклеина (син), значительно увеличивая его цитотоксичность.
При болезни Паркинсона α-синуклеин активирует путь восстановления NHEJ, о чем свидетельствуют повышенные уровни ATM, yH2AX и 53BP1. (E) При болезни Хантингтона часто наблюдаются повышенные уровни PARP1. Повышенная активация PARP1 в клетках HD приводит к увеличению активации AMPK с последующим митохондриальным высвобождением AIF, что способствует гибели клеток партанатами. Повышенная передача сигналов AMPK также снижает уровни фактора транскрипции белка, связывающего элемент ответа cAMP (CREB). CREB является регулятором транскрипции для экспрессии генов выживания, включая нейротрофический фактор,.Следовательно, недостаточная активность CREB вызывает повышенную гибель клеток.
Синдром Руидса-Аальфа возникает из-за мутаций зародышевой линии ,что приводит к увеличению неразрешенных разрывов ДНК, связанных с белками (PDB). У пациентов Хантингтона мутантный хантингтин (mtHTT) нарушает NHEJ, нарушая образование гетеродимера Ku70-Ku80 и взаимодействие Ku70-ДНК.
Идентификация новых диагностических и прогностических биомаркеров имеет первостепенное значение для раннего выявления, мониторинга прогрессирования заболевания и возможного терапевтического лечения. Например, уровни PARP1 были обнаружены в крови продромальных пациентов с БА. Кроме того, поли-GP DPRs часто наблюдаются у предсимптомных пациентов с ALS / FTD, в то время как повышенные уровни TDP-43 можно обнаружить в CSF пациентов с ALS / FTD. У пациентов с БП PAR и α-синуклеин также могут быть обнаружены в CSF.
