Боль - это сложное сенсорное и эмоциональное переживание, которое мотивирует выход из опасной ситуации.
Боль как мотиватор полезна тем, что она обеспечивает защиту поврежденной части тела,что способствует правильному заживлению. Большая часть боли исчезает, когда раздражающий или вредный стимул удаляется, но в некоторых случаях боль сохраняется, несмотря на кажущееся заживление- этот тип боли, называемый хронической болью.
Этиология хронизации боли остается неясной, но она сопровождается изменениями чувствительности к боли и пороговых значений, которые являются проявлением нервной пластичности - зависимого от активности изменения структуры и функции нейронов . Эти длительные изменения в нервной пластичности зависят от трансляции белка, обусловленной мРНК, которая находится внутри клеточных тел, аксонов и дендритов .
В подтверждение этого, ингибирование(угнетение) синтеза белка в спинном мозге предотвращает центральную сенсибилизацию, нарушая позднюю фазу долгосрочного потенцирования позвоночника . Поскольку многие заболевания головного мозга связаны с аберрантной пластичностью, часто вызванной дисфункциональной трансляцией белка, ученым кажется , что когда эти изменения происходят в областях, связанных с болью, это может привести к болевым симптомам. Это говорит о том, что выяснение механизмов, лежащих в основе аберрантной трансляции белка в мозге, может привести к новому пониманию разграничения обработки боли и хронизации боли.
Мишень репамицина млекопитающих (mTOR), основной регулятор трансляции белка, играет важную роль в пластичности нервной системы.
mTOR представляет собой серин / треонин протеинкиназу, которая принадлежит к семейству киназ , связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K). Он высоко консервативен у эукариот и образует два отдельных комплекса: чувствительный к рапамицину комплекс mTOR 1 (mTORC1) и нечувствительный к рапамицину mTORC2. Регуляция трансляции белка осуществляется преимущественно комплексом mTORC1, состоящим из raptor (регуляторно связанный белок TOR), mLST8 (летальный организм млекопитающих с белком Sec13 8) и PRAS40 (богатый пролином субстрат Akt из 40 кДа) среди других субъединиц.
mTORC2 состоит из mLST8, ритора (нечувствительного к рапамицину mTOR), mSin1 (протеин-киназного взаимодействия, активируемого стрессом млекопитающих 1) и других субъединиц .В частности, известно, что mTORC1 регулирует четыре белка, которые участвуют либо в инициации трансляции белка, либо в скорости трансляции через фосфорилирование : эукариотический фактор инициации 4E-связывающий белок 1/2 (4E-BP1 / 2), эукариотический фактор инициации 4B (eIF4B) ), p70- рибосомная протеинкиназа S6 1/2 (S6K1 / 2) и рибосомные протеины S6 (S6) .
Большинство исследований, в которых изучалась роль mTOR в боли, были сосредоточены на уровне спинного мозга, где экспрессия mTOR обнаруживается в поверхностных дорсальных рогах и в нейронах дорсальных корешковых ганглиев (DRG) . В дорсальном роге и DRG повышенные уровни фосфорилированного mTOR были обнаружены в ответ на связанные с раком, воспалительные и невропатические боли, включая повреждение спинного мозга.Кроме того, ингибирование mTOR с использованием рапамицина снижает гипервозбудимость нейронов в дорсальном роге и обезболивание на животных моделях воспалительной и невропатической боли .
Патологические изменения , связанные с болью, особенно постоянные боли, не ограничиваются уровнем спинного мозга и есть доказательства того, что изменения в пластичности мозга связаны с болевой чувствительностью .Эти изменения, в свою очередь, приводят к неадаптивной последующей обработке в мозге, что может привести к хронической боли. Известно, что основной вклад в эти патологические изменения головного мозга происходит на уровне трансляции белка, что делает изучение трансляционного контроля в мозговых механизмах хронической боли критическим значением. В соответствии с этим, mTOR повсеместно экспрессируется в мозге, где он регулирует структурные и функциональные компоненты нейронов и глиальных клеток.. Важно отметить, что измененная активность mTOR в сенсорных или аффективных областях головного мозга будет иметь большое влияние на обезболивание симптомов. Однако роль mTOR в мозге в отношении хронической боли остается недостаточно изученной.
Рассеянный склероз.
Рассеянный склероз(РС) -хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга,происходит демиелинизация, активация микроглии , глиози различные степени повреждения аксонов, приводящие к хроническому нейровоспалению
Была обнаружена прямая связь между mTOR фосфорилирование и провоцирующая активация микроглии в пораженных участках головного мозга комплекса туберозного склероза, подтверждая клеточно-специфическую активацию пути mTOR в кортикальных отделах.
Другие ученые исследовали роль mTOR в дифференцировке олигодендроцитов и миелинизации ЦНС и показали, что mTOR жизненно важен для этих процессов. У мышей с олигодендроцит-специфическим mTOR в ЦНС с использованием Cre-рекомбиназы под контролем промотора 2-3-циклической нуклеотид- 3-фосфодиэстеразы (CNP) наблюдается снижение количества олигодендроцитов и нарушений миелинации в спинном мозге .
Другая интересная возможность заключается в том, что цитокин-управляемая пролиферация Т-клеток, вероятно, способствует индукции РС, а также моторным нарушениям в моделях EAE. Последние данные свидетельствуют о том, что ингибирование передачи сигналов PI3K может ослабить иммунный ответ посредством подавления секреции провоспалительных цитокинов, указывая на потенциальную терапевтическую мишень при лечении воспалительных заболеваний . Неопровержимые данные также свидетельствуют о том, что ингибитор mTOR, рапамицин, клинически используемый в качестве иммунодепрессанта , избирательно ингибирует активацию подмножеств T-хелперов, в конечном итоге подавляя преобразователь сигнала mTOR и активатор пути транскрипции 3 (STAT3) . Это снижает уровни белка и мРНК интерферона и интерлейкина в спинном мозге мышей EAE, тем самым способствуя иммуносупрессии .
Считалось, что РС является безболезненным заболеванием, однако 50–80% пациентов с РС сообщают о наличии боли , которая может широко классифицироваться как ноцицептивная или невропатическая . Учитывая, что глиальные клетки способствуют развитию и поддержанию болевой гиперчувствительности после повреждения нерва , усиленная передача сигналов mTOR может способствовать постоянной боли MS посредством регуляции специфических клеточных активностей. Повторное введение рапамицина после индукции ЭАЭ значительно уменьшило механическую аллодиниюи предлагали защиту от развития серьезных двигательных .
