Стволовые клетки: хорошие, плохие и уродливые
Существует много различных типов стволовых клеток: эмбриональные, кроветворные, мезенхимальные, эндотелиальные, индуцированные плюрипотентные ... и это лишь некоторые из них.
В дополнение к этому списку, есть доказательства того, что некоторые виды рака могут возникать из небольшого пула так называемых раковых стволовых клеток (CSC).
Существуют ли CSC у пациентов-людей или они являются артефактом моделей животных, является предметом споров.
Как и другие стволовые клетки, CSC обладают способностью к самообновлению и способностью генерировать дифференцированное потомство.
Тем не менее, молекулярные пути, которые регулируют CSCs, не ясны.
В новом исследовании Эпперт и его коллеги используют сигнатурные экспрессии генов для анализа стволовых клеток лейкемии (LSC) и гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в первичных образцах пациентов с острым миелогенным лейкозом (AML).
Во-первых, исследователи отсортировали клетки из 16 первичных образцов AML человека в четыре популяции в соответствии с экспрессией маркеров клеточной поверхности CD34 и CD38.
Используя мышиный анализ ксенотрансплантата, они проверили каждую фракцию, чтобы увидеть, содержали ли они LSC.
Профилирование поверхностных маркеров первичных образцов AML показало, что LSC не могут быть определены на основе CD34 + CD38 -фенотип.
С использованием биоинформационного анализа и уровня ложного обнаружения 0,05, 42 и 121 гены были идентифицированы как сигнатуры, связанные с LSC или HSC, соответственно.
Сорок четыре гена были обнаружены в обеих сигнатурах и были обозначены как гены HSC-LSC, обогащенные ядром.
Что еще более важно, когда LSC- и HSC-связанные генные сигнатуры были исследованы в когорте из 160 цитогенетически нормальных пациентов с ОМЛ.
Обе сигнатуры отрицательно коррелировали с общей выживаемостью.
Эти интригующие результаты должны быть подтверждены в рандомизированном клиническом исследовании большой группы пациентов с ОМЛ. Т
ем не менее, эти ранние наблюдения предполагают, что LSCs существуют в AML и что общие транскрипционные профили LSCs и HSCs, содержащие гены «стелс», являются плохими прогностическими показателями для AML.
Не все стволовые клетки хороши, и в войне против AML использование плохих, некрасивых LSC в качестве прогностического маркера может быть ценной стратегией в борьбе с раком.
Все, что вы склеиваете, может и будет использовано против вас
Возрастное истощение гематопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников человека (HSPC) и миелобластный гематопоэз связаны с повышенным риском развития миелодиспластического синдрома (MDS) и лейкозной трансформации.
Вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), возникший в результате предшествующей МДС, несет мутации в генах, кодирующих механизмы процессинга РНК.
Опять же, как альтернативный сплайсинг РНК отличает стареющие HSPC от лейкозных стволовых клеток (LSC) и может ли модуляция сплайсинга РНК повысить чувствительность LSC к терапии, не имеет были определены.
Используя РНК-секвенирование (RNA-seq) и специфическую для изоформы ПЦР сплайсинга, Crews, обнаруженные сигнатуры изоформ сплайсинга РНК, которые отличают нормальных молодых и старых HSPC от их злокачественных аналогов.
Сравнивая профили транскриптомов и изоформ сплайсинга нормального молодого и старого HSPC, авторы впервые показали, что дифференциальная регуляция сплайсинга, эпигенетическая регуляция и пути воспаления связаны со старением HSPC.
Выполняя RNA-seq очищенных вторичных предшественников AML с помощью проточной цитометрии, они идентифицировали сплайсосому как наиболее часто нарушаемый набор генов по сравнению с нормальными предшественниками.
Специфичные для пути анализы, показывающие, что нарушение сплайсосом было связано с изменениями сплайсинга регуляторных генов стволовых клеток, генов воспаления или антиапоптозных генов, позволили авторам создать сигнатуру изоформы сплайсинга для LSC.
Это открытие может иметь прогностическое значение, поскольку неконтролируемый кластерный анализ наборов данных из Атласа генного рака выявил 6 отдельных подгрупп на основе сигнатур изоформ сплайсинга,
Наконец, авторы проверили гипотезу, что поддержание LSC зависело от продемонстрированного аберрантного сплайсинга, обрабатывая образцы AML, полученные от пациента, ингибитором субъединицы SF3B сплайсосомы 17S-FD-895.
Авторам удалось обратить вспять переключение изоформы сплайсинга выживания путем запуска пропуска экзонов в антиапоптотических генах MCL1, BCL2L1 и BCL2.
Это избирательно ингибировало клоногенность и самообновление in vitro, а также потенциал последовательной трансплантации LSC in vivo по сравнению с таковым у нормального HSPC у мышей с ксенотрансплантированными клетками, по-видимому, из-за избирательной зависимости от сигналов выживания.
Это исследование обеспечивает подтверждение концепции, что вредные мутации, которые характеризуют некоторые формы ОМЛ, могут быть использованы против них.
Подписывайтесь на канал и я еще много чего интересного и нового расскажу для вас.
Медицина не стоит на месте, идет большой прогресс и многие привычные нам методы обнаруживают не приятные последствия.
Кто осведомлен - тот вооружен.
