Циркадные системы хронометража (CTSs) - это физиологические системы, которые координируют аспекты физиологии и поведения в соответствии с 24-часовыми периодическими изменениями окружающей среды, вызванными вращением Земли. В высших животных, эти системы хронометража состоят из мастер-часов, а также вспомогательныъ циркадных часов, расположенных в периферийных органах. Эти циркадные часы автоматически регулируются и отвечают за управление эндогенными и увлекательными циркадными ритмами . В космосе экологические факторы, влияющие на циркадные ритмы, резко отличаются от тех, которые существуют на земле. Эти различия создают проблемы для освоения космоса, поскольку окружающая среда, включая измененный круг день/ночь и условия микрогравитации, влияет на физиологию, метаболизм и циркадный ритм жизни космонавтов и, следовательно, их поведение.
Влияние микрогравитации на циркадные ритмы
С 1960-х годов исследователи могут изучать влияние микрогравитации на циркадные ритмы как для модельных организмов, так и для людей, которые были отправлены в космос. Результаты показали, что изменения амплитуд различных циркадных переменных наблюдались чаще, чем изменения в фазах и периодах. Было показано, что космические полеты вызывают снижение физической активности, температуры тела и бдительности людей и других млекопитающих. Аналогичным образом, гипергравитация вызывает резкое снижение средних значений и циркадной амплитуды температуры глубокого тела (DBT) и двигательной активности (LMA) у крыс. Кроме того, в ответ на воздействие гипергравитации в DBT и LMA было обнаружено явление расщепления циркадного ритма. Сообщается, что у более низких организмов, таких как грибок Neurospora crassa, конидиационный ритм (время бесполого размножения) менее устойчив при проведении испытаний на космической станции, чем на Земле. Кроме того, в экспериментах на космических станциях с водорослями Chlamydomonas rehardtii амплитуда фототропного движения была значительно увеличена. В совокупности эти данные позволяют предположить, что гравитационные изменения могут повлиять на циркадные ритмы в различных организмах.
Для дальнейшего изучения влияния имитации невесомости на суточные ритмы волонтеров в течение 45 дней подвергали воздействию положения лежачего отдыха с углом -6° вниз головой. Наблюдалось снижение амплитуд сердечного ритма и активности запястья испытуемого (измерение продолжительности сна и активности сна/пробуждения), а также нарушение ритма мочеиспускания и дефекации. Повышение уровня кортизола связано с остеопорозом. В этом 45-дневном постельном режиме уровень кортизола не изменялся в течение первых нескольких дней постельного режима, что позволяет предположить, что уровень стресса изначально был низким и отсутствовал. Тем не менее, повышенный уровень кортизола наблюдался с седьмого дня до конца исследования. Интересно, что увеличение в кортизоле были значительно выше ночью, предлагая возможную корреляцию между дневными изменениями в кортизоле и потеря костей. Изменение фазы и структуры пиков сердечного ритма испытуемых происходило во время и после сна, а анализ высокочастотной и низкочастотной сердечной активности выявил общее снижение функции вегетативной нервной системы, что могло способствовать изменению циркадных ритмов.
Следует отметить, что почти невозможно отличить воздействие микрогравитации на циркадные ритмы от других, переплетенных факторов окружающей среды, происходящих в космосе. Этот факт, вероятно, привел к тому, что в отчетах содержится много противоречивых выводов. Кроме того, эксперименты с космическими полетами ограничены как по количеству, так и по размеру проб. Поэтому для изучения воздействия микрогравитации важно использовать несколько имитационных подходов.
Механизмы, лежащие в основе гравитационно-индуцированных изменений циркадного ритма
Основополагающие молекулярные механизмы, под которыми гравитация может влиять на циркадные ритмы, не совсем понятны. В эукариотах на молекулярном уровне CTS состоят из положительных и отрицательных циклов обратной связи. Положительные элементы включают транскрипционные факторы, которые действуют для активации транскрипции тактовых генов, а транслированные тактовые белки затем постепенно подавляют транскрипцию тактовых генов в отрицательной петле обратной связи. Такие положительные и отрицательные петли обратной связи управляют молекулярным ритмом продолжительностью около 24 часов, контролируя нормальные суточные ритмы физиологии и поведения на Земле. У млекопитающих, включая людей, CTS состоят из циркадных часов, расположенных в суперхиазматическом ядре (SCN), рассматриваемом как циркадный кардиостимулятор, а также циркадных часов, присутствующих в периферических тканях. SCN синхронизирует периферийные часы с помощью нескольких механизмов, включая вегетативную иннервацию, эндокринную сигнализацию и температуру тела.
Лишь немногие исследования оценивали изменения в генезах циркадных часов в смоделированных или реальных условиях невесомости. Микрогравитационные условия, наблюдавшиеся во время космического полета, коррелировали с увеличением периода экспрессии гомолога-1 (Per1) и криптохрома-2 в мышиных скелетных мышцах. Также было показано, что моделирование невесомости с помощью аппарата случайного позиционирования изменяет экспрессию Per3 в раковых клетках щитовидной железы FTC-133. Исследования влияния гипергравитации на крыс показали изменения в экспрессии сиротского рецептора a (RORa), связанного с рецепторами ретиноевой кислоты, который кодирует рецептор ядерного гормона, и других генов, связанных с метаболизмом и суточными ритмами. Эти данные позволяют предположить, что гравитация влияет на экспрессию как синхронных генов, так и генов, контролируемых часами.
В последние годы исследования также пролили свет на влияние посттранскрипционного регулирования, включая обработку мРНК, такую как закрытие, полиаденилирование, интронное сращивание, ядерный экспорт, локализацию, перевод и оборот, на циркадные ритмы. Эксперименты, проведенные в условиях имитации невесомости, показали, что у мышей экспрессия генов, кодирующих определенные факторы, участвующие в пре-мРНК срещивании (например, Sfrs7, Sfrs5, Sf3b1), изменяется под воздействием изменений гравитационных сил.
У млекопитающих белок, связывающий холодную РНК (CIRBP), контролируется суточными температурными циклами и необходим для поддержания ритма экспрессии генов, контролируемых циркадианными часами. Снижение регуляции гена CIRBP приводит к незначительному сокращению циркадного периода. Интересно, что гравитационные изменения, как было показано, вызывают экспрессию CIRBP в мышиных скелетных мышцах во время космического полета. Было бы интересно изучить, объясняет ли изменение экспрессии CIRBP изменение физиологических реакций, наблюдаемое у космонавтов во время космических полетов, таких как изменения температуры тела, частоты сердечных сокращений и физической активности.
Трансляционный и посттрансляционный контроль также важен для функционирования циркадных часов. Например, определенные киназы и фосфатазы контролируют активность и оборот белков-часов и, как следствие, продолжительность периода. Экспрессия каталитической субъединицы белковой фосфатазы-2 была усилена параболическими полетами (для имитации микрогравитации) и пониженной регуляцией в экспериментах с суспензией нижних конечностей (18), что позволяет предположить, что фосфорилирование может быть связано с гравитационными изменениями и циркадианными часами. Показано, что складывание, окончательная конформация и перенос могут иметь решающее значение для нормальной работы белков тактового генератора. В реальных и смоделированных условиях невесомости уровни белков теплового шока - факторов, связанных со складыванием и переносом белков - подвержены изменениям . В регуляцию циркадных часов вовлечены несколько генов вездесущих генов. Сообщалось, что космический полет вызвал изменения экспрессии генов вбиквитина в мышиных скелетных мышцах, что позволяет предположить, что эти гены могут участвовать в регуляции циркадных часов в условиях микрогравитации. В совокупности эти данные позволяют предположить, что изменение гравитации может повлиять на циркуляционные часы на нескольких уровнях.
Организмы способны воспринимать гравитацию через молекулы гравитационного зондирования или механизмы, известные как гравизенсоры, которые включают вакуолярные мембранные структуры и актиновый цитоскелет. Возможно, что изменение силы тяжести сначала влияет на гравизенсор, а затем на экспрессию часовых генов, что в конечном итоге приводит к нарушению циркадных часов и ритмов. В качестве альтернативы, некоторые часовые гены могут находиться под прямым контролем гравитации. В третьем сценарии гравитация может напрямую регулировать гены, регулирующие часы, независимо от гравизенсоров. В этом контексте гравитационное изменение может повлиять на экспрессию ряда генов ниже по течению через гравитационные датчики, которые затем еще больше изменяют циркадные часы. Последние два варианта предполагают, что гравизенсорами сами по себе являются гены-часовые регуляторы. Изучение этих возможностей является ключом к пониманию того, как гравитация модулирует циркадные ритмы.
Выводы и перспективы
Исследования изменения циркадных ритмов в условиях микрогравитации не только представляют научный интерес, но и имеют важное значение для космических полетов. Должны быть разработаны соответствующие контрмеры для лечения расстройств в циркадных ритмах, вызванных космическими условиями. Кроме того, понимание того, как происходит синхронизация между SCN и периферийными часами и взаимное регулирование между циркадными часами и сном также имеет важное значение для противодействия последствиям полетов в космос. Для выявления основных механизмов исследователям необходимо изучить как простые модельные организмы, которые могут помочь выяснить молекулярные механизмы, так и сложные модели, чтобы установить, как механизмы координируются на физиологическом и поведенческом уровнях.
