Открытие приводит к биомаркеру шизофрении и новым открытиям о причине и TWorking с моделями мышей, посмертно человеческого мозга и людей с шизофренией, исследователи в Центре науки о мозге RIKEN в Японии обнаружили, что подтип шизофрении связан с аномально высоким уровнем сероводорода в мозгу. Эксперименты показали, что эта аномалия, вероятно, является результатом ДНК-модифицирующей реакции в процессе развития, которая длится всю жизнь. В дополнение к обеспечению нового направления для исследований в области лекарственной терапии, более высокие, чем обычно, уровни сероводородообразующего фермента могут выступать в качестве биомаркера для данного типа шизофрении.
Диагностика расстройств мышления легче, когда можно найти надежный и объективный маркер. Что касается шизофрении, то уже более 30 лет мы знаем, что она связана с аномальной реакцией вздрагивания. Обычно нас не так сильно пугает всплеск шума, если небольшой всплеск так называемого препульса приходит чуть раньше. Это явление называется предимпульсным торможением (PPI), поскольку ранний импульс тормозит реакцию вздрагивания. У людей с шизофренией PPI снижается, что означает, что их реакция на вздрагивание не увлажняется так сильно, как это должно быть после препульса.
Тест PPI является хорошим поведенческим маркером, и хотя он не может напрямую помочь нам понять биологию шизофрении, он был отправной точкой, которая привела к текущим открытиям.
Исследователи RIKEN CBS впервые начали искать различия в экспрессии белка между штаммами мышей с чрезвычайно низким или очень высоким PPI. В конечном счете, они обнаружили, что фермент Mpst был выражен гораздо больше в мозге мышиного штамма с низким PPI, чем в штамме с высоким PPI. Зная, что этот фермент способствует образованию сероводорода, команда исследователей затем измерила уровень сероводорода и обнаружила, что он выше у мышей с низким содержанием сероводорода.
"Никто никогда не думал о причинной связи между сероводородом и шизофренией, - говорит руководитель группы Такео Тосикава. "Как только мы обнаружили это, мы должны были выяснить, как это происходит и будут ли эти находки у мышей верны для людей с шизофренией".
Во-первых, чтобы убедиться, что Mpst был виновником, исследователи создали удивительную версию мышей с низким индексом PPI и показали, что его PPI выше, чем у обычных мышей с низким индексом PPI. Таким образом, уменьшение количества Mpst помогло мышам стать более нормальными. Затем они обнаружили, что экспрессия генов MPST была действительно выше в посмертном мозгу у людей с шизофренией, чем у людей с незатронутой болезнью. Уровни белка MPST в этих мозгах также хорошо коррелировали с тяжестью предземных симптомов.
Теперь у команды было достаточно информации, чтобы рассматривать экспрессию MPST как биомаркер шизофрении. Они обследовали волосяные фолликулы более 150 человек с шизофренией и обнаружили, что экспрессия MPST мРНК была намного выше, чем у людей без шизофрении. Даже несмотря на то, что результаты не были идеальными - что указывает на то, что сульфидный стресс не является причиной всех случаев шизофрении - МПСТ может быть хорошим биомаркером для шизофрении до появления других симптомов.
Развитие шизофрении у человека связано как с его генетикой, так и с окружающей средой. Тестирование мышей и вскрытия мозга показало, что высокие уровни MPST были связаны с изменениями в ДНК, которые приводят к постоянной измененной экспрессии генов. Таким образом, следующим шагом для команды стал поиск экологических факторов, которые могли бы привести к постоянному увеличению производства MPST.
Поскольку сероводород действительно может защитить от воспалительного стресса, группа предположила, что воспалительный стресс на ранних стадиях развития может быть основной причиной. "Мы обнаружили, что антиоксидантные маркеры, включая выработку сероводорода, которые компенсируют окислительный стресс и нейро-воспаление в процессе развития мозга, коррелируют с уровнем MPST в мозгу людей с шизофренией, - говорит Йошикава.
Он предлагает, чтобы избыточное образование сероводорода после грунтовки сохранялось в течение всей жизни из-за постоянных эпигенетических изменений ДНК, приводящих к вызванной шизофренией "сероводородной стрессовой ситуации".
Текущее лечение шизофрении сосредоточено на системе допамина и серотонина в мозгу. Поскольку эти препараты не очень эффективны и имеют побочные эффекты, Йошикава говорит, что фармацевтические компании отказались от разработки новых лекарств. "Для разработки новых лекарств нужна новая парадигма", - объясняет он. "В настоящее время около 30% пациентов с шизофренией устойчивы к допамину D2-рецепторной антагонистической терапии. Наши результаты дают новый принцип или парадигму разработки лекарств, и в настоящее время мы проверяем, может ли ингибирование синтеза сероводорода смягчить симптомы шизофрении в мышиных моделях".
