Патогены, инфицирующие своих позвоночных хозяев, обычно сталкиваются с серьезной иммунной защитой, направленной на клеточный антиген, и часто быстро выводятся из организма хозяина. Некоторые, однако, обеспечивают стойкую инфекцию в течение длительного периода времени, многократно меняя свои типы антигенов после инфицирования хозяина. Например, вирус иммунодефицита человека изменяет свои типы антигенов у пациентов. Лошадь, инфицированная вирусом инфекционной анемии лошадей, испытывает повторяющиеся эпизоды лихорадки, вызванные эволюцией вариантов антигена.
По аналогии с перечисленным выше внутрихозяйственным антигенным дрейфом, преобладающие типы антигенов вируса гриппа А из года в год постепенно смещаются, хотя вспышки пандемии можно отнести на счет генетической реконфигурации генов от штаммов птиц и человека в случае смешанной инфекции.
Патоген, который изменяет тип антигена, может избежать иммунной защиты, поскольку иммунная система эпиднадзора не может распознать нового мутанта антигена, пока соответствующие лимфоциты B не будут активированы.
Вольфс и др.изучили изменение последовательности аминокислот конвертного гена gp120 привитой популяции ВИЧ у пациента и обнаружили, что аминокислотные замещения быстро накапливаются с течением времени. Поэтому быстрая скорость замен аминокислот в переменной области V3 оболочки гена рассматривается как адаптивное развитие, обусловленное динамическим антагонистическим взаимодействием между вариантами вирусных антигенов и специфическим антигеновым иммунным ответом.
Подробные молекулярно-филогенетические анализы подтверждают такую точку зрения. Несинонимный коэффициент замещения ВИЧ в предполагаемых антигендерных сайтах в несколько раз выше, чем коэффициент замещения того же гена, что свидетельствует, что замещение ВИЧ продвигается позитивным дарвинским отбором в пользу нового антигенного свойства.
Еще более интересным оказался вывод, сделанный Wolfs et al и Yamaguchi & Gojobori. Он заключается в том, что антигенный дрейф не является непрерывным, а эпизодическим. Коэффициент замещения и клональное разнообразие популяции ВИЧ меняются со временем, поскольку инфекция, связанна с колебаниями общей плотности вируса у носителя.
Представляется, что скорость эволюции и клональное разнообразие максимизируются в периоды, когда вирусная плотность растет. Периодическое появление, характеризующее EIAV инфекцию, также позволяет предположить, что антигенная эволюция инфицированной лошади может быть неоднородной во времени и в пространстве типа антигена. Ведь вирусные варианты, ответственные за последовательные фибрильные эпизоды, различаются в нескольких аминокислотных остатках в эпизоде, но заметного увеличения вирусной плотности по промежуточным типам не наблюдается.
В данной работе моделируются динамическое взаимодействие между вариантами вирусных антигенов и иммунным ответом инфицированного хозяина, и необходимо выяснить, какой фактор отвечает за объяснение наблюдаемых неоднородных закономерностей антигенного дрейфа.
Антигенный дрейф и переключение являются предметом, привлекающим все большее теоретическое внимание в эволюционной биологии. Nowak & May изучили динамику внутрихозяйственной популяции ВИЧ с антигенным разнообразием и показали, что иммунная защита не может регулировать популяцию ВИЧ, когда разнообразие вирусных антигенов превышает порог.
Agur et al проанализировали математическую модель переключения антигенов трипаносомы. И предположили, что отдельная трипаносома переключает экспрессию гликопротеина на клеточную поверхность через короткий промежуток времени. В котором, одновременно экспрессируются два гликопротеина.
Было показано, что эта фаза с двойной экспрессией играет важную роль в определении характера паразитарного трипаносомоза.
Сасаки изучил модель дрейфа антигенов в организме хозяина, и показал, что распределение вариантов антигенов развивается как движущаяся волна в пространстве антигенов с постоянной скоростью волн, благодаря которой патоген обеспечивает стойкую инфекцию, непрерывно выходя из иммунной защиты.
Однако ни одна из ранее разработанных моделей не учитывает влияние перекрестной реакции на иммунную реакцию.
В данной статье расширяется модель Сасаки, чтобы учесть эффект перекрестной реактивности. Однократное замещение аминокислот, имевшее место в местах патогенного антигенного детерминирования, может полностью изменить антигенное свойство. Однако если замещение не приводит к существенному изменению третичной структуры и химических свойств эпитопа.
Мутантный белок должен подвергаться воздействию иммунного ответа, индуцированного эпитопом предков. Моделируется эффект этого распределенного иммунного ответа на целый ряд типов антигенов.
Здесь важно отметить, что в иммунологической терминологии перекрестная реакция подразумевает, что одна и та же сыворотка, которая может включать различные виды антител, реагирует на различные антигены.
В этой статье, ограничивается значение перекрестной реакции тем, что одно антитело может реагировать на подобные антигены.
Эффект распределенного иммунного ответа лучше всего характеризуется шириной перекрестной реактивности, которая определяется как количество мутационных шагов, необходимых для существенного изменения антигенного свойства.
В данной работе была проигнорирована смертность В-клеток, которые когда-то размножались в организме, тем самым предотвращая повторное появление одного и того же типа антигеновых вирусов. Это очевидное упрощение не обязательно ослабляет надежность результатов нашей модели, пока клетки памяти B могут эффективно реагировать на один и тот же антиген. Также были проигнорированы сложные процессы аффинного созревания иммунной системы, которые, возможно, расширяют спектр перекрестных иммунитетов в данной модели. Далее для начала определяют внутригрупповую популяционную динамику вариантов патогенных антигенов и соответствующих им В-клеток, а затем анализируют закономерность прогрессии антигенного дрейфа.
Влияние модели на эволюционные закономерности антигенного дрейфа ВИЧ и ОВОС будет обсуждаться в свете теоретических результатов.
