Флавоноиды, как правило, представляют собой нетоксичные молекулы растительного происхождения, обладающие разнообразной биологической активностью. Флавоноид мирицетин содержится в многочисленных съедобных растениях, включая ягоды, апельсины и виноград, а также во многих травах и чаях. Предполагается, что его биоактивность связана со структурой агликона.
В последние годы сообщалось, что мирисетин проявляет противоопухолевую активность при некоторых онкологических заболеваниях. Раковые клетки демонстрируют неконтролируемый рост, инвазию и миграцию в результате активации онкогенов и/или инактивации генов-подавителей опухолей, что приводит к устойчивости к апоптозу и остановке клеточного цикла, в основном за счет инактивации путей продвижения апоптоза и клеточного цикла. Соответственно, мирисетин способствует апоптозу за счет регуляции белков Bcl-2, сигнализации MAPK и сигнализации Wnt/β-катенина, а также за счет стимулирования стресса, вызванного воздействием активных видов кислорода, стресса эндоплазматического реактива (ER) и повреждения ДНК. Также было показано, что мирицетин регулирует экспрессию воспалительных факторов, индуцирует защитную аутофагию, вызывает остановку клеточного цикла, ингибирует инвазию клеток и препятствует миграции.
Влияние мирицетина на пролиферацию и апоптоз клеток
Апоптоз, одна из форм регулируемой гибели клеток, представляет собой упорядоченный биохимический процесс, посредством которого поврежденные и ненормальные клетки уничтожаются в многоклеточных организмах. Он индуцируется преимущественно двумя классическими путями: внешним и внутренним. Неисправная смерть клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям и раку.
Разъяснение того, как можно регулировать апоптоз в конкретных условиях рака человека, может способствовать разработке новых противоопухолевых препаратов. Ряд исследований показал, что мирицетин может способствовать апоптозу раковых клеток, предположив, что его можно использовать в качестве средства, способствующего апоптозу, для лечения рака. Таким образом, мы исследовали несколько молекулярных путей, по которым мирицетин может вызывать проапоптотические и противораспространенческие эффекты.
Внутрибольничный путь апоптоза
Активация внутреннего пути апоптоза, также известного как митохондриальный путь, приводит к разрушению митохондриальных мембран путем высвобождения проапоптотических факторов, включая цитохром c, при стимуляции каспазного каскада и/или обрыва ДНК.
В линиях раковых клеток желудка HGC-27 и SGC7901 мирисетин снижает уровни Bcl-2 и pro-caspase-3, одновременно увеличивая Bax и cleaved caspase-3 путем связывания рибосомальной S6киназы (RSK)2 и регуляции экспрессии Mad1, члена семьи pS/мкл. k и mycadb из числа myc6 k Аналогичная регуляция Mad1 была также обнаружена в клеточных штаммах карциномы пищевода EC9706 и KYSE30 после связывания мирицетином NH2-концевого киназного домена РСК2.
Показано, что линии клеток рака яичников, устойчивые к цисплатину, OVCAR-3 и A2780/CP70 более чувствительны к цитотоксическому воздействию мирицетина, чем нормальные клетки яичников IOSE-364, что приводит к селективному подавлению роста опухоли по путям Bcl-2 и p53. После обработки мирицетином (0-20 мкМ в течение 24 ч) клетки ОВКАР-3 и А2780/СР70 демонстрировали усиленную экспрессию Bax и BH3-промотора смерти, связанного только с белком Bcl-2, одновременно с подавлением экспрессии Bcl-2 и Bcl-xl. Кроме того, в клетках ОВХАР-3 обработка мирицетином пониженно-регулируемой экспрессией онкогенного белка c-Myc и экспрессией p53 и p21. В клетках глиомы человека U251 мирицетин оказывал концентрационно-зависимое проапоптотическое действие с апрегуляцией Bax и Bad вместе с понижением регуляции Bcl-2 и Bcl-xl; при наименьшей концентрации мирицетин также увеличивал образование РОС. Белки семейства Bcl-2, как правило, вовлекаются во внутренний путь через их влияние на проницаемость и целостность митохондриальной мембраны и выделение про-апоптотических, факторы против распространения (т.е. Bcl-2), цитохрон c из митохондрий в цитоплазму и активация каскада каспаз-3 путем расщепления каспазы-3.
Недавно было показано, что мирицетин также является проапоптотическим веществом в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Мирицетин (25 мкМ и 50 мкМ) увеличил выработку РОС, цитоплазматический цитохром с и каспаза-3 и индуцировал митохондриальную дисфункцию за счет снижения проницаемости митохондриальной мембраны. Более низкая концентрация мирицетина (12,5 мкМ) ингибировала набухание митохондрий в диэтилнитрозаминных/2-ацетиламинофлуорел-индуцированных клетках ГЦК. В дополнение к регуляции экспрессии расщепленной каспазы-3, Минкин Ли и др. установили, что мирицетин (100 или 200 мкМ) также индуцировал клеточный апоптоз и ингибирование пролиферации путем стимулирования фосфорилирования и деградации Yes-ассоциированного белка (YAP), что является результатом активизации LATS/2, а затем транскрипцию соответствующего ниже по течению фактора роста тканей, включая CTGF.
