Как разрушить отдельные популяции клеток у больного, не тронув остальные?
Это основная проблема химиотерапии рака и ряда других заболеваний. Опухолевая клетка — сбившаяся с пути нормальная клетка. Свободная от обычных ограничений роста, она быстро делится; опухоль внедряется в смежные ткани и может метастазировать в отдаленные.
Большинство современных противоопухолевых агентов — это препараты, которые поглощаются быстро делящимися клетками или оказывают на них преимущественное действие.
К несчастью, здесь трудно рассчитывать на строгую избирательность. Такие лекарства воздействуют и на нормальные клетки. Дозы препаратов, не обходимые для эффективной борьбы с опухолевыми клетками, могут оказаться летальными для больного, и даже умеренные дозы способны вызвать ряд вредных побочных эффектов.
Возможен и альтернативный подход — использование «волшебной пули», которая поражает указанные ей мишени, не затрагивая другие клетки.
Антибиотики — пример таких «пуль». Антибиотик убивает бактерию либо угнетает ее размножение, не причиняя вреда клеткам человека, поскольку ингибирует метаболические реакции, свойственные лишь прокариотической бактериальной клетке.
Труднее подобрать препараты, избирательно токсичные для возбудителей грибковых и паразитарных заболеваний, поскольку и возбудитель и больной — эукариотические организмы и обладают очень сходным обменом веществ.
Еще один вариант волшебной пули — пуля, отыскивающая определенного типа клетки, например те или иные опухолевые клетки; т. е. токсичный агент, потенциально токсичный для большинства клеток, уничтожает только ту клеточную популяцию, с которой ему позволено вступить в контакт.
В последнее десятилетие такой подход приобретает все более реальные очертания благодаря достижениям в области иммунологии клеточной поверхности, выходу на арену моноклональных антител и углубленному пониманию механизма действия некоторых высокотоксичных природных веществ.
Стратегия проста — по крайней мере в принципе: нужно получить моноклональные антитела, специфичные только к клеткам-мишеням, и нагрузить эти антитела токсичным для клеток веществом.
Конъюгат антитела с токсином, или иммунотоксин, уничтожал бы с высокой эффективностью лишь клетки-мишени. На практике же, как будет показано, на этом пути много трудностей, и предстоит большая работа, пока иммунотоксины не станут общепринятым терапевтическим средством.
Но уже сейчас в ряде экспериментов доказана пригодность иммунотоксинов для целенаправленного уничтожения клеток в лабораторных культурах; в настоящее время метод апробируется на животных.
Липидная поверхность мембраны живой клетки усеяна сотнями химических структур (большей частью белков, некоторые из них связаны с углеводами), выполняющих различную роль в межклеточных взаимодействиях и обмене веществ.
Многие из этих структур изменчивы от вида к виду и даже в пределах одного вида; у отдельного индивидуума такие структуры могут различаться на разных типах клеток.
Очень важно, что определенные трансформированные клетки несут на своей поверхности специфические молекулы и тем самым отличаются от нормальных клеток, в том числе от клеток ткани, к которой относится данная опухоль.
Маркеры человеческих клеток, введенных животному-реципиенту, воспринимаются как чужеродные, поскольку отличаются от его собственных клеточных маркеров. Эти макромолекулы служат антигенами, и иммунная система животного отвечает на их присутствие выработкой антител.
Антитела — высоко специфичные белковые молекулы, способные распознавать те антигены, которые индуцировали их образование, и прочно связываться с ними.
Естественная функция таких антител — инициировать защитные реакции, суть которых в инактивации и разрушении чужеродных веществ. Ученые используют специфичность антител для идентификации, мечения и разделения отдельных клеток или молекул.
Антитела к определенным клеткам человека должны также стать средством, с помощью которого эти клетки можно отличить от других. Еще в начале прошлого века немецкий бактериолог и иммунолог Пауль Эрлих выдвинул идею, что антитела способны доставлять в определенные клетки химически присоединенные к ним токсины.
На протяжении многих лет это было невозможно осуществить.
До недавнего времени антитела, специфически реагирующие с единственным антигеном и вследствие этого связывающиеся с одним определенным классом клеток, удавалось получать лишь в очень небольших количествах из-за сложности их отделения от остальных антител, присутствующих в сыворотке иммунизированного животного.
Специфические антитела синтезируются и секретируются плазматическими клетками происходящими из клона В-лимфоцитов, специализированного на выработке антител данной специфичности.
Однако размножать такие клоны в лабораторных условиях не удавалось, так как синтезирующие антитела клетки невозможно было длительно культивировать.
