В клетках человека есть гены, которые в норме выполняют определенную функцию в жизнедеятельности организма, однако могут стимулировать и злокачественный рост. Открытие этих так называемых онкогенов, с одной стороны, легло в основу теории канцерогенеза, а с другой — дало нам мощное средство для изучения молекулярной генетики рака. Многие исследования уже сейчас проливают свет на, казалось бы, разрозненные факты, касающиеся причин и проявлений злокачественного перерождения.
Основная черта рака — неконтролируемая пролиферация клеток. Продуктами онкогенов одного семейства являются протеинкиназы — ферменты, присоединяющие фосфатные группы к белкам. Эти киназы не совсем обычны: они фосфорилируют остатки тирозина, в то время как большинство киназ переносят фосфат на серин и треонин. Рецепторы для инсулина и некоторых других факторов роста тоже могут фосфорилировать тирозин. Однако происходит это лишь в присутствии соответствующего фактора роста. «Онкогенные» же ферменты действуют так, что начинается бесконтрольная пролиферация клеток.
Не исключено, что фосфорилирование тирозина играет ключевую роль в регуляции роста клеток, и аномальное фосфорилирование — это одна из начальных стадий канцерогенеза. Сейчас основная задача состоит в том, чтобы идентифицировать белки, кодируемые онкогенами, и понять их функции в клетке. Важно также установить, что активирует онкоген, превращая нормальный ген в раковый. Возможно, это происходит вследствие мутации или транс локации гена, в результате чего синтезируется мутантный белок — фермент или регуляторный белок с измененной активностью либо фермент с иной субстратной специфичностью.
Может быть и так, что ген, кодирующий белок, не изменяется, но усиливается его экспрессия, в результате синтезируется слишком много свойственного нормальной клетке белка. Совсем недавно получены очень важные результаты, которые позволяют представить себе механизм активации онкогена, согласующийся либо с мутационной гипотезой, либо с гипотезой дозы гена. Некоторые виды рака, особенно те, которые затрагивают клетки крови и лимфы, связаны с хромосомными аномалиями. Например, при реципрокной транс локации две хромосомы обмениваются участками. Дж. Керне из Гарвардского института здравоохранения, Дж. Клейн из Королевского института и Дж. Д. Роули из Медицинской школы Чикагского университета предположили, что в результате транс локации потенциальный онкоген может попасть в активно транскрибируемую область ДНК и начать усиленно экспрессироваться.
При картировании хромосом выяснилось, что некоторые онкогены действительно локализованы в участках, подверженных транс локации. Ген, который обозначают с-тус, является клеточным аналогом вирусного онкогена, вызывающего опухоли у цыплят и других птиц. У человека этот ген расположен вблизи одного из концов 8-й хромосомы. При хромосомной аномалии, которая наблюдается в случае лимфомы Беркитта, раке В лимфоцитов, происходит транс локация концевого участка 8-й хромосомы. Чаще всего он оказывается в 14-й хромосоме рядом с участком, где находятся гены тяжелых цепей антител.
В лимфоцитах локусы генов антител транскрибируются особенно активно, так как при иммунном ответе на них синтезируется РНК, которая затем транслируется с образованием специфических антител разных классов. Две группы исследователей, одной из которых руководит Ф. Ледер из Гарвардской медицинской школы, а другой — К. М. Кроус из Вистаровского института анатомии и биологии, сообщили в «Proceedings of the National Academy of Sciences», что локус гена с-туе расположен на 8-й хромосоме как раз в той точке, где она рвется при транслокации на 14-ю хромосому. В нескольких клеточных линиях лимфомы Беркитта ген с-туе непосредственно соседствует с определенным геном тяжелой цепи антител на 8-й хромосоме.
В результате транс локации ген с-туе оказывается под контролем промоторной зоны локуса генов тяжелых цепей. При лимфоме Беркитта эта зона, вероятно, стимулирует транскрипцию гена с-тус, и его экспрессия усиливается. (Пока что в группе Ледера не наблюдали существенного увеличения содержания РНК-транскриптов гена с-тус в клеточных линиях лимфомы; в группе Кроуса получены противоположные результаты.) Альтернативная возможность заключается в том, что при транс локации происходят какие-то изменения структуры гена с-тус и он начинает кодировать другой белок. Дальнейшие исследования транс лоцированного гена с-тус и его белка-продукта (о котором еще мало что известно) покажут, что же играет решающую роль в процессе злокачественного перерождения — мутации или «доза» гена.
