Итак, рассмотрим конкретные мутации, связанные с риском развития шизофрении.
Крупные перестройки и шизофрения
Известно, что некоторые больные с некоторыми генетическими синдромами часто страдают психозами. Наиболее известный пример – велокардиофасциальный синдром, связанный с делецией в локусе 22q11.2. Пациенты с меньшей делецией представляли собой более мягкие варианты и не диагностировались. Однако, исследования выявили увеличение риска шизофрении у носителей данной делеции в 68 раз. Данная делеция присутствует у 0,3% пациентов с диагнозом шизофрения. (PMID: 27869829). Любопытно, что репликация (удвоение) того же региона становится протективной, т.е. снижает риск шизофрении.
Ген DISC1, или Disrupted In Schizophrenia, как следует из его названия, также связан с развитием шизофрении. Мутация DISC1 впервые была найдена в шотландской семье, более 30 лет назад. Транслокация (перенос части молекулы ДНК) в гене DISC1связана с увеличением риска шизофрении, биполярного расстройства и депрессии. Кроме того, некоторые варианты гена
DISC1 связаны с дефицитом внимания, нарушениями памяти и сниженным объемом серого вещества во фронтальных отделах коры мозга.
Позже были определены редкие крупные перестройки, связанные с развитием шизофрении, например, делеции в локусах 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 22q11.2, дупликации в локусах 16p11.2, 16p13.11 (Rees et al., 2015), или делеции в гене NRXN1 (Kirov et al., 2009).
Точечные мутации и шизофрения
В ходе исследований было выявлено более ста ассоциированных с шизофренией однонуклеотидных полиморфизмов, или snp.
Эти варианты бывают редкими (частота <0,1%) или часто встречающимися. Удивительно, но около трети риска развития шизофрении приходится именно на часто встречающиеся snp, которые легко найти в геноме любого из нас (PMID: 19571811). Увеличение риска шизофрении при наличие частых мутаций невелико, обычно это дополнительный риск х1,1. Полагают, что риски при большом количестве часто встречающихся мутаций могут накапливаться.
На сегодня выявлено не так много редких вариантов, связанных с шизофренией. Однако, эти мутации дают важную информацию о том, каковы причины и пути развития заболевания. Например, редкие варианты генов ARC и NMDAR выявили вовлечение глутаматных синапсов в развитие заболевания, а вариант FMRP – вовлечение вольтаж-зависимого кальциевого канала в патогенез шизофрении.
Интересен пример ассоциации варианта rs7902091 гена CTNNA3 с шизофренией. Данный вариант оказался статистически связан с шизофренией только в случае материнской инфекции цитомегаловируса. Эта находка косвенно свидетельствует о роли цитомегаловируса как одной из причин развития шизофрении (PMID: 23358160).
Отдельно стоит сказать об ассоциации с шизофренией генов человеческого лейкоцитарного антигена, HLA. Вовлечение генов иммунной системы HLA, вероятно, может свидетельствовать об аутоиммунной или инфекционной природе заболевания (PMID: 28180029). В частности, связь с шизофренией имели аллели гена белка комплемента C4 и аллели, влияющие на работу данного гена. Набор генов, связанных с риском шизофрении, пересекается с генами, связанными с риском таких аутоиммунных расстройств как болезнь Крона, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и диабет 1 типа (PMID: 29701842).
На мой взгляд, стоит проводить анализ мутаций, связанных и с этими заболеваниями для выявления общего риска аутоиммунных процессов.
О генетических тестах при шизофрении >> Генетика шизофрении, часть 3
О размытом диагнозе шизофрении и наследственности >> Генетика шизофрении, часть 1
