Для семей с детьми, страдающими неизлечимыми редкими заболеваниями, такими как синдром Ретта (нервно-психическое расстройство, которое в первую очередь влияет на девочек), важность получения лекарства на первом месте.
«Синдром Ретта - это серьезное расстройство, которое описывается как сочетание аутизма, церебрального паралича, паркинсона, эпилепсии и тревожного расстройства, всё это внутри одной маленькой девочки. Это вторая по распространенности причина тяжелой умственной неполноценности у девочек после синдрома Дауна», – пишет Джинни Ли, профессор генетики в Гарвардской Школе Медицины и ведущий научный сотрудник по статье, опубликованной в PNAS (научный журнал) в начале этого года.
Девочки с синдромом Ретта, вызванным мутировавшим геном на Х-хромосоме, кажутся нормальными, когда они рождаются. Но в возрасте от шести до 18 месяцев они начинают страдать от судорог, и их развитие останавливается. У страдающих есть умственные недостатки, они теряют способность говорить, использовать свои руки и ходить. Мальчики, больные синдромом Ретта, обычно умирают вскоре после рождения, потому что мутация очень тяжелая, и у них есть только одна Х-хромосома, которая и подвергается мутации.
В женском организме есть по две Х-хромосомы в каждой из клеток. Но у каждой клетки есть только одна копия. Это гарантирует, что у девочек не будет в два раза больше генов Х-хромосомы по сравнению с мальчиками. У девочек с одним нормальным и одним мутировавшим геном эта дезактивация Х-хромосомы (так называемая «Xi») заставляет половину ее клеток «мутировать», а другую половину оставаться «нормальной».
Тяжесть синдрома Ретта варьируется в зависимости от различий в мутации и количестве «нормальных» клеток. X-дезактивация может создавать больше «нормальных» клеток, чем «мутировавших». В этом случае будет произведено больше необходимого нормального белка, в результате чего пациент будет не так серьезно страдать.
Ли и ее коллеги обнаружили набор лекарств, который может потенциально изменить симптомы болезни, регулируя естественные функции клеток. Эта комбинация непосредственно затрагивает причину заболевания, обращая X-дезактивацию, чтобы восстановить естественный уровень здоровых клеток через процесс, называемый Х-реактивацией, а не просто лечит симптомов.
Белок, отсутствующий при синдроме Ретта (MECP2), восстанавливался в клетках больных мышей с использованием комбинации из двух препаратов. Один препарат предотвращал дезактивацию X-хромосом, сохраняя нормальные гены, чтобы сделать больше белка MECP2. Второй препарат контролировал метилирование ДНК (модификация молекул), выступающую в роли переключателя «включено-выключено» для генов. Предотвращая метилирование ДНК от «выключения» генов, эффект X-дезактивации может быть сведён к минимуму. Интересно, что работала только комбинация лекарств - каждое по отдельности не оказывало большого влияния на Х-реактивацию.
Затем второй препарат тестировали на мышах с избыточной Х-дезактивацией в мозге. Хотя уровень MECP2 у этих мышей увеличился только на 5 процентов, это небольшое увеличение значительно повлияло на продолжительность жизни. Предыдущее исследование также показало, что увеличение уровня MECP2 в другой модели мышиного синдрома Ретта восстанавливает функции нервной системы и позволяет им расти до естественной нормы.
Частичная реактивация Х-хромосом в головном мозге также не оказывала никаких отрицательных побочных эффектов на этих мышей. Важно помнить, что мыши являются лишь «переходным звеном». То, что происходит в мышиных моделях, не обязательно произойдет у людей. Исследование все же дало обнадеживающие доказательства того, что новый подход может восстановить недостающий белок, чтобы стать действенным методом лечения синдрома Ретта.
«Продуктивное лечение необязательно должно полностью исцелять», - писали Ли и Лизерот Каррет, ведущий автор статьи. «Повышение уровня MECP2 до такого уровня, чтобы облегчить судороги и нарушения дыхания – вот главная цель на данном этапе».
Каррет добавила, что «важно установить, оказывают ли эти малые уровни реактивации схожий эффект на других моделях с мышами и применить этих данные к людям». Разработка этих препаратов для мышей с синдромом Ретта открывает возможности для их потенциального использования у пациентов с этим же заболеванием.
Будущие эксперименты будут определять наилучшую продолжительность и необходимые сроки применения каждого препарата для поддержания терапевтического эффекта. Например, будет ли достаточно одноразового лечения, или эта комбинация лекарств должна вводиться в организм на протяжении длительного срока? Обеспечение того, что повышенная Х-реактивация не будет опасной также имеет важное значение для изучения.
В конечном счете, эта комбинация препаратов кажется многообещающей в стремлении найти «ключ», чтобы создать лекарство от тяжелых редких заболеваний, таких как синдром Ретта, внутри наших собственных клеток.
