Вечером 9 марта 1908 года 44 члена клуба Милан, несогласные с политикой отказа от легионеров в команде, создали клуб и назвали его Интернационале (он же Интер) в честь того, что он был открыт для всех, не зависимо от национальности. Группу ушедших из Милана возглавил знаменитый карикатурист, законодатель моды, художник-футурист Джорджио Муджиани. Он же и спроектировал эмблему Интера.
В 1910 клуб выиграл первое скудетто (чемпионство в Италии), однако не бесспорно. На финише Интер имел одинаковое количество очков с клубом Про Верчелли. Федерация футбола Италии назначила "Золотой матч". Руководство соперников просили перенести игру в связи с отъездом четырех футболистов в сборную Итальянской армии. Нерадзурри (одно из прозвищ Интера, данное по цвету формы, в переводе с итальянского "черно-синие") отказались. В знак протеста Про Вечелли выставили молодежный состав, который проиграл интеру 3:10.
После восстановления спортивной деятельности (которую прервала Первая мировая война) в 1920 Интер снова взял золото Чемпионата Италии.
В 1927 в 17-летнем возрасте за клуб дебютировал Джузеппе Меацца, будущая легенда итальянского и мирового футбола. В Интер он попал после того, как его не принял Милан за чрезмерную щуплость (на момент дебюта за клуб он весил всего 40 кг). Сыграл 14 сезонов за миланский Интер и 2 за Милан. Является двукратным чемпионом мира. В 1979 стадион "Сан Сиро" (домашняя арена двух миланских клубов: Интера и Милана) был переименован в «Джузеппе Меацца» . В обиходе используются оба названия - "Сан Сиро" и "Джузеппе Меацца".
Перед началом сезона 1928 во время фашистского режима клуб переименовали в Амброзиану. В это время футбольная форма клуба имела белый цвет с красным крестом, цвета футболок были созданы как символ флага Милана.
В сезоне 1938/39 Интер выиграл свой первый Кубок Италии. Сразу же после Второй мировой войны клуб приобрел свое прежнее название - Интернационале, которое сохранил до сих пор. Следующее скудетто клуб выиграл в середине 50-ых, причем два раза подряд: в 1953 и 1954 (шестое и седьмое чемпионство, соответственно). Началась эпоха под названием "La Grande Inter" (Великий Интер).
В сезоны 1963/64 и 1964/65 Интернационале выиграл два подряд Кубка европейских чемпионов, победив соответственно Реал Мадрид (3:1) и Бенфику (1:0), и два Межконтинентальных кубка. После сезона 1965/66, когда Интер выиграл свое десятое скудетто, "черно-синие" получили право носить на футболке звезду, означавшую 10 побед в чемпионате.
С 1967 начался закат эпохи Великого Интера. Следующее 11-е чемпионство датировано 1971, 12-е - 1980, а 13-е - 1989. Следующее скудетто Интер завоевал лишь через 15 лет.
В 1990-ые нерадзурри были на вторых ролях в Италии (доминировали Ювентус и Милан), однако Интер выиграл три Кубка УЕФА (1991, 1994 и 1998). В 1995 владельцем клуба становится Массимо Моратти, который в 1997 покупает Роналдо из Барселоны, а в 1999 Вьери из Лацио.
В 2005 Интер выиграл Кубок Италии, а затем и Суперкубок. В следующем сезоне снова выиграли Кубок. В чемпионате хотя заняли третье место, но, благодаря кальчополли (коррупционный скандал в итальянском футболе), стали чемпионами. Изначальным чемпионом стал Ювентус, но в связи со скандалом их перевели в Серию В (вторая итальянская лига), а с Милана, Фиорентины, Лацио и Реджины были сняты очки в следующем сезоне.
В 2006/07 Интер сохранил титул. Однако на европейской арене не ладилось.
В 2008 главным тренером стал Жозе Моуриньо, сменив на этом посту Роберто Манчини. "Особенный" тренер выиграл очередное скудетто и Суперкубок Италии, а в Лиге чемпионов остановился на стадии 1/8 финала (МЮ выиграл по сумме двух встреч 2:0 и 0:0).
В сезоне 2009/10 Интер, в составе которого играли Милито, Снейдер, Это, Дзанетти и др., в пятый раз подряд и в 18-ый раз в истории становится чемпионов Италии. В Лиге Чемпионов впервые с 1972 дошел до финала: в 1/8 финала обыграл Челси (2:1, 1:0). в 1/4 финала - ЦСКА (1:0, 1:0), в полуфинале - Барселону (3:1, 0:1). В финале Интер встретился с Баварией, которую обыграл, благодаря дублю Диего Милито. После требла (Скудетто, Кубок италии и Кубок чемпионов) Моуриньо стал тренером Реала Мадрид.
19 мая 2014 в рамках 37-го тура чемпионата Италии с Лацио состоялся прощальный матч многолетнего капитана команды Хавьера Дзанетти, в котором Интер выиграл со счётом 4:1. В следующем заключительном туре чемпионата состоялся матч с Кьево, ставший последним для ветеранов команды Диего Милито, Вальтера Самуэля и Эстебана Камбьяссо. Все трое игроков покинули команду на правах свободных агентов.
В настоящее время команда вновь в тени Ювентуса, Ромы, Лацио и Наполи.