Хоть антипсихотические препараты и относятся к числу наиболее распространённых в психиатрии медикаментов, люди с шизофренией, биполярным расстройством и расстройствами аутистического спектра часто испытывают серьёзные побочные эффекты, потому что лекарства взаимодействуют не только с нужными, но и с десятками других рецепторов мозга. Однако, теперь учёные из Школы медицины UNC и Университета Калифорнии в Сан-Франциско (UCSF) установили кристаллическую структуру дофаминового рецептора 2 типа (DRD2) – важнейшей мишени лекарственных средств в психиатрии – в высоком разрешении, давая надежду на то, что побочные действия новых лекарств будут максимально снижены или устранены вовсе.
Полная химическая структура рецептора дофамина 2 (DRD2), связывающегося с антипсихотическим лекарственным рисперидоном. Credit: Roth Lab, UNC School of Medicine.
В исследовании, опубликованном в Nature, говорится о том, что можно избирательно активировать DRD2, таким образом, потенциально ограничивая множество серьёзных побочных эффектов антипсихотических препаратов, таких как увеличение веса, беспокойство, головокружение, проблемы с пищеварением, ажитацию и многих других – даже экстрапирамидных нарушений, например, паркинсонизмов.
Теперь наука обладает кристаллической структурой белка, и исследователи будут изучать её дальше, чтобы найти новые соединения, которые могут помочь миллионам людей, нуждающимся в лечении.
Около 30 процентов лекарств на рынке активируют рецепторы, связанные с G-белками на поверхности клеток, и вызывают каскад химических сигналов внутри клеток, чтобы оказать терапевтические эффекты. Для антипсихотических препаратов один из эффектов – облегчение психотических симптомов (возбуждение, агрессия, расторможенность), связанных с шизофренией, биполярным расстройством и многими другими психическими заболеваниями.
К сожалению, поскольку не было известно структурных различий между гетерогенными рецепторами в головном мозге, большинство лекарств не предназначены для таргетной терапии (направленной на один тип рецепторов). Они взаимодействуют не только с DRD2, но и с множеством других рецепторов – дофамина, серотонина, гистамина и альфа-адренергическими рецепторами, что приводит к серьёзным побочным эффектам.
DRD2 активно изучался в течение 30 лет, но до сих пор исследователи не владели его структурой в необходимом высоком разрешении.
Матчасть
Более простая иллюстрация того же рецептора. Credit: Roth Lab, UNC School of Medicine.
Расшифровали химическую структуру белка, используя метод, называемый рентгеновской кристаллографией. При нём используются экспериментальные подходы для запуска конденсирования белка в плотно упакованную кристаллическую решетку (в специальных условиях выращиваются кристаллы белка), которая затем «просвечивается» рентгеновскими лучами, а математические операции позволяют вычислить фотоны, покинувшие электронные облака вещества, и прийти непосредственно к структуре белка.
Казалось бы, при отработанных техниках выделения и кристаллизации белков сложностей возникнуть не должно. Тем не менее, получение белка DRD2 для кристаллизации во время взаимодействия с ним лекарственных средств оставалсоь невозможным в течение многих десятилетий только потому, что рецепторы крайне непостоянны – небольшие, хрупкие и подвижные. И ещё менее стабильны они при взаимодействии с лекарствами.
Чтобы преодолеть технические проблемы, учёные провели ряд кропотливых исследований. Как только они получили высококачественное изображение, то смогли увидеть, что рисперидон (эффективный антипсихотический и антиаутистический препарат), в связке с которым рецептор кристаллизовался, связывается с DRD2 совершенно неожиданным образом. Дальнейшие вычисления показали, что режим связывания рисперидона был непредсказуемым – на рецепторе находился ранее невидимый карман, на который, по мнению исследователей, можно нацелить создание более селективных лекарств.
Теперь, когда исследователи обнаружили структурные различия между такими рецепторами, как рецептор дофамина D4 и DRD2, можно разрабатывать новые методы для создания соединений, которые связываются только с DRD2, не взаимодействуя с другими рецепторами мозга. Это именно та информация, которая нужна, чтобы создать более безопасную и эффективную терапию.
Текст: Дарья Тюльганова
Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone by Sheng Wang, Tao Che, Anat Levit, Brian K. Shoichet, Daniel Wacker, Bryan L. Roth in Nature. Published online Jenuary, 2018.
doi:10.1038/nature25758
