Что есть наша память? Это интересует нейробиологов достаточно давно. С конца ХХ века, когда наука постепенно стала обрастать эффективными методами изучения мозга, исследователи постигли тонкие механизмы синаптической пластичности, обнаружили области, которые хранят воспоминания, даже приблизились к расшифровке процесса их записи. Но лишь недавно благодаря учёным из Университета Колорадо-Боулдер и Института Линды Срнич стало известно, какие типы белков играют основную роль в функционировании памяти. Статью об этом исследователи опубликовали в eLife.
Иммуногистохимическое исследование гиппокампа с различным послойным содержание разных изоформ АКТ. Описание в тексте. Credit: Hoeffer et al. / ELife.
В течение пяти лет научная группа департамента интегративной физиологии в Университете Колорадо работает над тем, чтобы лучше понять белок, называемый AKT, который в большом количестве содержится в тканях мозга и выступает в качестве инструмента, позволяющего мозгу адаптироваться к новым условиям и сохранять новые воспоминания.
Сейчас же исследователи выяснили, что AKT состоит из трёх различных разновидностей или изоформ, находящихся в разных клетках мозга, и каждая из них по-своему влияет на его функции. Это открытие, как полагают учёные, даже может привести к новым, более целенаправленным методам лечения, начиная от глиобластомы и заканчивая болезнью Альцгеймера или шизофренией.
АКТ обнаружили в 1970-х годах и выяснили, что если в его гене произошла мутация, то он может привести к образования опухоли, то есть представляет собой «онкоген». Относительно недавно же появилась информация, что он выступает в качестве «ключевого игрока» в синаптической пластичности – способности мозга перестраивать нейронные связи (избавляться от старых, образовывать и укреплять новые).
То есть, чтобы сформировалось воспоминание, должны выработаться новые белки, и AKT как раз – один из первых в этом процессе, он своеобразный центральный переключатель, который запускает «фабрику» памяти. Но его формы могут быть различными, и чтобы изучить каждую, научная группа по очереди отключала его разновидности у мышей и наблюдала за результатом активности их мозга.
Таким образом исследователи сделали ряд важных открытий.
Во-первых, AKT2 встречается исключительно в астроглии – звездчатых клетках центральной нервной системы, в которых достаточно часто запускается опухолевый процесс (а ещё их ускоренное старение приводит к развитию болезни Паркинсона).
Во-вторых, обнаружили, что AKT1 есть практически во всех нейронах и, по-видимому, представляет собой наиболее важную форму для укрепления новых синапсов, появившихся в ответ на опыт, а также для формирования памяти. Это открытие соответствует предыдущим исследованиям, показывающим, что мутации в AKT1 повышают риск развития шизофрении и других нарушений мозга, связанных, например с недостатком в мнестической сфере.
В-третьих, AKT3 опосредует рост головного мозга, причём у мышей, чей ген AKT3 отключали, размеры органа оказывались гораздо меньше.
Иммуногистохимическое исследование с использованием изоформ-специфических антител выявило в гиппокампе разную активность экспрессии каждой изоформы AKT. AKT1 в основном находился в клеточных слоях его тела с наибольшими уровнями в слое CA1. AKT2 экспрессировался в определённых клетках молекулярного слоя зубчатой извилины, CA3 и CA1. AKT3 также в большинстве своём располагался в слоях тела гиппокампа и сильно экспрессировался в hilus и CA3. На нижних панелях показан нокаут (KO) тканей для проверки специфичности антителк AКТ.
Это важно, потому что ранее существовало предположение, что все изоформы занимались одним и тем же в одних и тех же областях мозга. Исследователи отмечают, что общие ингибиторы АКТ для лечения опухолей уже разработаны, но эта работа даст толчок развитию более таргетных лекарственных средств, которые были бы нацелены на конкретные варианты белка (скажем, «усилители» AKT1 для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторы AKT2 для лечения рака), и оставляли другие формы нетронутыми, предотвращая побочные эффекты.
В настоящее время ведётся исследование на животных, цель которого – определить, что происходит с поведением, когда в балансе форм белка происходит сбой.
Текст: Анна Хоружая
AKT isoforms have distinct hippocampal expression and roles in synaptic plasticity by Josien Levenga, Helen Wong, Ryan A Milstead, Bailey N Keller, Lauren E LaPlante, Charles A Hoeffer in eLife. Published online 2017.
DOI: 10.7554/eLife.30640
