В первых двух частях мы активно обсуждали механизмы, что стоят за этим феноменом. Можно и унжно почитать вот тут, часть 1 и тут, часть 2.
Теперь, рассмотрев отдельные молекулярные механизмы, мы можем собрать все воедино и обсудить, как молекулярная мимикрия приводит к аутоиммунной патологии.
Молекулярная мимикрия это когда лимфоциты, специфичные к аутоантигену организма, активируются под воздействием патогена, который имеет похожий белок. Далее происходит аутоиммунная реакция, все эти аутореактивные лимфоциты набрасываются на белок организма, разрушая ткани.
Для того, чтобы молекулярная мимикрия случилась, нужно несколько условий:
- наличие патогенного эпитопа, способного вызвать сильный иммунный ответ.
Эпитоп – это часть белка, а еще точнее – та маленькая часть белкового антигена, к которой непосредственно специфичен T или B лимфоцит. Таких мест (эпитопов) на антигене несколько, какие-то из них вызывают мощный иммунный ответ, а какие-то нет. Как определяется эта способность? Эпитоп должен эффективно перерабатываться клетками свахами, связываться с молекулами HLA 1 класса на клетках с достаточной силой (аффинностью), и представляться в достаточном количестве на поверхности клетки для активации наивных T-лимфоцитов. Именно на этом этапе начинается размножение (экспансия) клона T-лимфоцитов. ТО есть образуется много Т лимфоцитов, специфичных к конкретному антигену (а точнее к конкретному эпитопу антигена).
- Нужно чтобы похожий белок/антиген существовал в организме, чтобы он мог быть распознан тем же специфичным Т-лимфоцитом, что выработался на патоген.
Т-клетка узнаёт не сам белок как таковой, а “лицо”, которое этот белок показывает в рамке HLA, и если у собственного белка это лицо оказывается достаточно похожим на патогенное, возникает перекрёстное распознавание.
как мы выяснили ранее, совершенно необязательно, чтобы собственный белок был идентичен белку патогена. Достаточно, чтобы аутоантигенный белок связывался с тем же аллелем HLA (обычно требуется сохранение якорных остатков, см часть 2) и создавал комплекс с HLA с достаточно похожей топографией поверхности, чтобы активированные против патогена T-лимфоциты могли его распознать. Дегенеративность Т-клеточного рецептора означает, что рецептор толерантен к определённым аминокислотным заменам. Если замены в аутоантигене находятся в позициях, где рецептор допускает вариабельность, перекрестное распознавание произойдёт. Также конформация, форма системы HLA+пептид-- она пластична, это позволяет компенсировать различия через структурные перестройки, чтобы адаптировать оптимальное соединение рецептора Т лимфоцита с комплексом HLA+аутоантиген.
- Аутоантиген, то есть наш собственный белок, должен быть доступен для атаки Т лимфоцитов.
Многие собственные белки в норме недоступны для циркулирующих T-клеток из-за анатомических барьеров (например, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер), низкой представленности аутоантигена на HLA, и общей инертности Т лимфоцитов в отсутствии воспаления к возбуждению.
Инфекция может нарушить эти барьеры через локальное воспаление, через увеличение количества HLA на поверхности клетки с аутоантигеном, или прямое повреждение тканей/клеток с высвобождением секвестрированных антигенов, где они в большом количестве в прямом доступе иммунной системы.
- Нарушение толерантности.
Даже если все предыдущие условия выполнены, в норме существуют механизмы, которые предотвращают атаку на собственные ткани — регуляторные T-клетки, анергия аутореактивных клонов, отсутствие костимуляции и другие сложные механизмы (которые я описывала как то вот тут.)
Инфекция создаёт провоспалительную среду с высоким уровнем цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6), наличием костимуляторных молекул на антиген-презентирующих клетках, и активацией врождённого иммунитета через спец рецепторы. Эта среда может временно снижать толерогенные механизмы, позволяя аутореактивным T-клеткам, активированным через молекулярную мимикрию, атаковать собственные ткани.
Что клинически?
Клинически следствием всего этого является то, что аутоиммунное заболевание, запущенное молекулярной мимикрией, развивается через несколько недель после острой инфекции, когда адаптивный иммунный ответ достигает пика, но может сохраняться годами даже после полного удаления патогена, через механизмы epitope spreading и формирование долгоживущих аутореактивных клонов памяти (еще обсудим в другой раз). Это объясняет, почему связь между конкретной инфекцией и аутоиммунным заболеванием часто трудно установить ретроспективно — к моменту клинической манифестации патоген уже давно удален из организма, а иммунологическая память о первичном триггере может быть неотличима от памяти о многих других перенесённых инфекциях.
Сама система -эволюционно разработана для того, чтобы иммунная система была пластична и во всеоружии против быстро мутирующих патогенов, тех же вирусов. Специфичные против вируса Т лимфоциты продолжают распознавать вирус, даже тот, который мутировал, если наш сэндвич HLA-антиген-Т рецептор плотно сцеплены друг с другом и мутирвоанный белок это позволяет.
Но эта же система может играть против нас, запуская атуоиммунные процессы.
ТАкже вирусы используют эту стратегию для уклонения от иммунного ответа, маскируя свои белки под белки хозяина, а значит иммунная система на них не возбуждается, тк не распознает как "патогенное", а как "свой белок". В этой статье вообще интересно, атворы исследовали герпесвирусы и поксвирусы, обнаружив множество таких мимикрирующих под наш организм, белков.
Примеры? Есть пара доказанных.
Конечно стрептококк и ревматическая лихорадка – яркий пример молекулярной мимикрии. M-белок стрептококка и миозин кардиомиоцитов (клетки сердечной мышцы). Это доказанный классический пример мимикрии.
Кампилобактер – синдром Гийена-Барре — липоолигосахарид C. jejuni и ганглиозиды периферических нервов (GM1, GD1a). Из-за молекулярной мимикрии антитела направлены не только против липоолигосахарида Campylobacter, но и против ганглиозидных фрагментов миелина или аксонов периферических нервов. Активируется комплемент, происходит разрушение миелина, миграция иммунных клеток, макрофагов, выделение воспалительных цитокинов, круг замыкается. (гликановая мимикрия, особый тип).
Далее нас ждет расшифровка механизма между вирусом эпштейн-барр и рассеянным склерозом- часть из механизмов занимает молекулярная мимикрия. Также вирус коксаки и старт диабета 1 типа, тоже ассоциация, что давно обсуджается, а также клебсиелла и анкилозирующий спондилоартрит-- также есть некоторые работы (только ассоциациии, не доказанные связи). Их наверняка намного больше, но исследования в этой тематике крайне сложные, движемся медленно.