Мы всегда считали и учим в институтах, что рецепторы Т и В лимфоцитов высокоспецифичны, именно на этом основаны наши знания по развитию иммунитета на вакцины и инфекции: микроб приходит, Т лимфоцит специфически его распознает, дает команду В лимфоцитам на выработку антител (через плазмоциты) и далее откладывает в ящик память специфичную именно к этому микробу и мы живем счастливо дальше.
Но на деле все не так просто. Как же тогда генерируются аутоиммунные болезни? Значит есть Т лимфоциты, специфичные к нашим собственным антигенам? Ну, предположим есть и они спят, находятся в состоянии сдерживания, обезврежены.
А почему тогда говорят, что, мол, переболел вирусом и это дало старт аутоиммунной болезни? Объясняют это тем, что белок из вируса или бактерии как то похож на белок из нашего организма и аутоиммунный Т лимфоцит просто путает их и просыпается, запуская аутоиммунную реакцию. Вроде бы отличный понятный механизм, но увы, все работает намного сложнее.
Т лимфоцит специфичен, но не до конца
Да, Т лимфоцит специфичен, но не до конца. Вообще за жизнь у человека в общем и целом вырабатывается примерно 10^7 разных Т лимфоцитов разной специфичности. А сколько у нас антигенов вокруг? Примерно 10^15 степени разных. И как же это тогда работает? Если разных Т лимфоцитов намного меньше, чем разных антигенов?
Экспериментальные исследования показали, что один т-клеточный рецептор может распознавать от нескольких сотен до миллиона различных пептидных лигандов (кусочков белковых молекул). Тут нужно сказать, что для Т лимфоцита кусочки очень маленькие, всего лишь по 7-25 аминокислот. По сути все Т лимфоциты полиспецифичны (дегенеративны), а не специфичны уникально только к одному конкретному антигену. Причем эта полиспецифичность очень сильно варьирует между людьми. Ученые, например, измерили репертуар специфичности Т лимфоцитов к вирусу HTLV1.
Случай HTLV1
Представьте, что у разных пациентов с вирусом HTLV-1 есть Т-клетки-киллеры, которые атакуют вирус. Все эти клетки формально видят один и тот же вирусный эпитоп(часть вирусного белка), но их рецепторы при этом качественно разные— у одних пациентов рецепторы узкоспецифичные (высокая точность, низкая дегенеративность), у других — более “гибкие”, способные распознавать широкий спектр похожих структур (высокая дегенеративность).
Пациенты с “гибкими” рецепторами держали вирус под лучшим контролем— у них была ниже вирусная нагрузка. При этом важный момент— сила, с которой клетки цеплялись за мишень (функциональная авидность), у всех пациентов была примерно одинаковой. То есть дело было не в том, что одни клетки “крепче хватают” вирус, а именно в широте распознавания.
Зачем вообще это нужно, такая полиспецифичность Т лимфоцитов? Вирусы постоянно мутируют, а иммунной системе необходима система сдерживания. Создать 10^15 степени разных Т лимфоцитов мы не можем, природа нашла выход вот в такой полиспецифичности/ дегенеративности.
Буквальный пример:
если сегодня эпитоп выглядит как ABCDEFGH, то завтра у части вирусных копий он мутирует в ABCDLFGН или ABCXEFGH — одна буква поменялась. Узкоспецифичный рецептор такую мутировавшую версию уже не распознаёт, и вирус ускользает. “Гибкий” рецептор распознаёт и оригинал, и его варианты, поэтому вирусу некуда деться.
Когда вирус сталкивается с такими “гибкими” Т лимфоцитами, он оказывается под гораздо более сильным эволюционным давлением— ему приходится мутировать активнее, чтобы хоть как-то уйти от иммунного ответа.
Именно это зафиксировали в своем исследовании авторы в статье по HTLV1, в регионе, который кодирует тот самый эпитоп, у пациентов с высокой дегенеративностью(полиспецифичностью) Т лимфоцитов было больше несинонимичных замен в вирусном геноме. Несинонимичные замены— это мутации, которые меняют аминокислоту, а не просто молчат на уровне ДНК. То есть вирус реально менял структуру белка под давлением именно этих полиспецифичных Т лимфоцитов.
Дегенеративность не означает неспецифичность
Важно понимать, что дегенеративность не означает неспецифичность. Рецепторы Т лимфоцитов не связываются случайным образом с любыми пептидами. Скорее, существуют определенные структурные и химические паттерны, которые позволяют рецептору Т лимфоцита распознавать семейства родственных, но не идентичных белков(лигандов). Эта способность эволюционно необходима для борьбы с быстро мутирующими патогенами, но она же естественно создает условия для перекрестной реактивности со своими собственными антигенами(белками организма)
И тут встает вопрос, почему один рецептор может распознавать широкий спектр пептидов с вариациями в определенных позициях, но абсолютно не толерантен к заменам в других позициях?
Ответ кроется в зависимости распознавания антигена Т лимфоцитом от молекулы HLA, что расположена на клетках свахах.
Помните, я вам много раз рассказывала, Т лимфоцит может распознать антиген ТОЛЬКО если он представлен на вилах HLA клетки свахи. Вот этот сэндвич, что формируется из HLA, антигена и рецептора Т лимфоцита — и есть ключ к ответу на этот вопрос, что мы разберем в следующей публикации.
комментарии в телеграме @immunobee1