В прошлый раз мы с вами говорили о специфичности Т лимфоцитов, что они на самом деле не супер специфичны только к одному антигену, но могут распознавать и его родственных близких друзей. Вот тут мы об этом говорили (очень рекомендую прочесть прежде чем читать этот пост).
Рецепторы Т лимфоцитов не связываются случайным образом с любыми пептидами. Скорее, существуют определенные структурные и химические паттерны/мотивы, которые позволяют рецептору Т лимфоцита распознавать семейства родственных, но не идентичных белков(лигандов). Эта способность эволюционно необходима для борьбы с быстро мутирующими патогенами, но она же естественно создает условия для перекрестной реактивности со своими собственными антигенами(белками организма).
И тут встает вопрос, почему один рецептор может распознавать широкий спектр пептидов с вариациями в определенных позициях, но абсолютно не толерантен к заменам в других позициях?
Ответ кроется в зависимости распознавания антигена Т лимфоцитом от молекулы HLA, что расположена на клетках свахах. Именно эту сторону мы сегодня и обсудим.
Как происходит распознавание антигена Т лимфоцитом?
Это всегда сэндвич. с одной стороны клетка сваха с HLA крючком (антигенпрезентирующая клетка/дендритная клетка), с другой стороны Т лимфоцит со своим рецептором, а между ними прокладка в виде антигена. Образуется комплекс HLA—антиген—Рецептор Т лимфоцита (TCR). На картинке можно визуализирвоать себе, как это выглядит.
Антиген/Пептид связывается с HLA, что торчит на клетке свахе через так называемые якорные остатки — специфические аминокислотные позиции, которые погружаются в карманы HLA (на рисунке цифры 2 и 9). Не один рецептор HLA, а множество, вся поверхность, если хотите, усеяна HLA крючками в момент презентации антигена, с насаженными пептидами/антигенами на них, боковые ветки которых вошли в карманы молекулы HLA.
У каждого человека свой набор HLA вариантов, унаследованный от обоих родителей. Эти варианты не одинаковы, у каждого слегка своя форма кармана, свои предпочтения к якорным остаткам. И вот здесь начинается лотерея предрасположенности. Некоторые HLA-варианты устроены так, что их карман с одинаковой охотой принимает и фрагменты чужеродных белков, то есть вирусных, бактериальных, и фрагменты собственных тканей организма. Иммунная система, обученная распознавать чужое по форме, в какой-то момент не понимает, свое это или чужое и презентует как чужое и делает это с особенной тщательностью, если механизм был запущен (собаке показали наживку, то есть был какой то стимул, инфекционный, или пищевой, или окр среды, что запустил эту реакцию изначально, что система активировалась вроде бы по делу, но продолжила работу уже на аутоантигенах, тк они похожи и прекрасно "крепятся" на вилы HLA конкретного человека. В принципе это и есть молекулярная мимикрия. НО...
Между якорными остатками находятся аминокислоты (3, 5, 7 на схеме), которые выступают над поверхностью HLA и становятся доступными для контакта с рецептором Т лимфоцита. Эти TCR-контактные остатки и определяют специфичность распознавания.
Классическая модель предполагала, что молекулярная мимикрия возникает, когда два пептида имеют идентичные или очень сходные аминокислоты в TCR-контактных позициях, в то время как якорные остатки также должны быть совместимы с одним и тем же HLA аллелем. Например, если патогенный пептид имеет последовательность SIINFEKL(известный эпитоп овальбумина), а человеческий белок содержит последовательность SIINFERL с заменой только в одной позиции, не контактирующей с рецептором Т лимфоцита (TCR), теория предсказывала бы высокую вероятность перекрестной реактивности. Однако реальность оказалась значительно сложнее.
В работах опять же на HTLV ученые обнаружили, что рецептор T лимфоцита, распознающий один из белков вируса HTLV, способен перекрестно реагировать с пептидами, которые имеют минимальное структурное или химическое сходство. Это происходило за счет несокльких структурных механизмов, например, некоторые распознаваемые пептиды были длиннее стандартных 9 аминокислот и выступали из обоих концов HLA-кармана, создавая дополнительные поверхности для контакта с рецептором Т лимфоцита. Эти "выпирающие" концы пептида могли компенсировать недостаток аффинности/сродства в центральной части за счет дополнительных взаимодействий с TCR (рецептором Т лимфоцита). Также сами молекулы HLA, их белковые цепи, меняли конформацию свою, меняя топографию своей поверхности, что соединяется с антигеном/пептидом, тем самым меняя конформацию HLA-пептид, которую видит и распознает рецептор Т лимфоцита.
Это показало, что система сэндвича, она тоже не ригидная, а пластичная, что позволяет Т лимфоциту одной специфичности, цеплять разные схожие по гомологии белки.
Также есть один очень важный момент, про который забывают абсолютно все. В сэндвиче HLA-антиген-T-клеточный рецептор есть очень важное взаимодействие, которое определяет вообще все. Это контакт между HLA и Т-клеточным рецептором, в боковых частях схемы выше это отчетливо видно. TCR-HLA взаимодействия определяют HLA-рестрикцию — фундаментальный принцип, согласно которому Т-клетка, обученная распознавать антиген в контексте одного аллеля HLA, не может распознать тот же пептид, презентированный другим аллелем. Но важнее то, что эти контакты с HLA создают своего рода "якорь" для TCR, который стабилизирует общее положение рецептора и позволяет фокусироваться на взаимодействии с самим антигеном/пептидом. Именно потому, что значительная часть энергии связывания обеспечивается TCR-HLA контактами, TCR может толерировать существенные вариации в структуре пептида. Если представить это упрощённо, то TCR "держится" за HLA через боковые контакты, и это создаёт стабильную платформу, в рамках которой TCR петли могут адаптироваться к различным пептидам. Без этого якоря каждая аминокислотная замена в пептиде/антигене требовала бы полной реорганизации всех контактов, и перекрестная реактивность была бы практически невозможна.
В контексте молекулярной мимикрии это означает, что два пептида могут иметь разные последовательности и даже различаться в некоторых TCR-контактных позициях, но если они оба связываются с одним и тем же аллелем HLA и вызывают сходные пространственные изменения в HLA, TCR сможет распознать оба через адаптацию/подгонку своей структуры при сохранении стабильных контактов с HLA. Это объясняет, почему перекрестная реактивность часто наблюдается между пептидами/антигенами, которые имеют лишь частичную гомологию последовательностей, но связываются с одним HLA аллелем в сходной конформации.
Гомология важное условие, но не единственное.
Сегодня исследователи могут предсказывать с помощью биоинформатики, потенциальную мимикрию. Прекрасно это описано на примере Sars-CoV-2. Исследователи провели масштабный анализ между SARS-CoV-2 и аутоиммунными эпитопами. Из более чем одного миллиарда теоретически возможных пар они инашли 861 пару эпитопов, которые удовлетворяли трем критериям:
- гомология последовательностей (то есть часть белка сарс2 похожа на часть белка нашего организма)
- подтвержденное связывание с одной и той же молекулой HLA (то есть и пептид сарс и наш собственный пептид может связываться с одной и той же молекулой HLA)
- высокая иммуногенность (то есть эти пептиды сарс2 отлично запускают иммунные реакции, сильный раздражающий фактор для иммунной системы)
Собствнено это нашло свой выход в клинике, ковид 19 ассоциирован с несколькими аутоиммунными заболеваниями, миокардит, антифосфолипидный синдром, диабет 1 типа, анкилозирующий спондилит, аутоиммунный увеит.
Важно тут то, что простая похожесть последовательностей аминокислот в белке сама по себе недостаточна для предсказания перекрестной реактивности. Критическим фактором по итогу оказалась способность обоих пептидов связываться с одним и тем же аллелем HLA с достаточной аффинностью (силой/сродством).
Именно поэтому один человек после ковида получает аутоиммунное осложнение, а другой нет — у них разные HLA-аллели, разная аффинность к аутоантигенам. Безусловно, влияет также вся настройка иммунной системы (а значит и все другие гены, кодирующие иммунные молекулы и те условия среды, в которых человек рос и развивался), именно поэтому далеко НЕ ВСЕ носители аллелей HLA, что известны для разных аутоиммунных болезней, развивают заболевание. Большинство остаются здоровыми всю жизнь, и лишь малая часть развивает заболевание.
Как вы видите, это многофакторная ситуация и должно сойтись много обстоятельств, чтобы случилась болезнь. Именно поэтому так сложно создать лекарство, что вылечило бы, раз и навсегда, молекулы HLA никуда у человека не поменяются, они с нами навсегда, какие достались от папы и мамы. Но благодаря уточнению механизмов мы можем все лучше и надежнее препрограмировать регуляцию иммунной системы, чтобы она в этой атакубщей части "заснула" в состояние "как было". Это и иммунная терапия, и CART-Treg клетки, и малые молекулы, в общем исследователи максимально стараются в этом направлении.
В следующей части обсудим уже непосредственно молекулярную мимикрию, и те множество условий, которые необходимы для ее реализации, чтобы стало окончательно понятно, почему у одного члеовека развивается аутоиммунной заболевание, а у другого нет, при равных вводных.
комментарии в телеграме @immunobee1