Текст сложный, тема очень мудреная, это частности, механизмы, потому может быть скучно. Нет, прочитав текст не станет понятно, что попить, чтобы прошло. Итогом все равно будет гигиена жизни: снижение массы тела, смена темпа жизни, физическая активность, психотерапевт, рацион питания, сон и тд. БАДами аутоиммунные болезни тоже НЕ лечатся.
кто остался– поехали!
Если аллергии- это гипер реакция иммунной системы на внешний раздражитель, то аутоиммунные болезни- это гипер реакция иммунной системы на собственные ткани/клетки организма.
- Болеют чаще всего женщины. (Конечно не последнюю роль в этом играют половые гормоны).
- Заболевают чаще в 20-30 лет, но есть и детские формы, и дебютирующие в позднем возрасте (привет среда!).
- Самая частая патология- аутоиммунный тиреоидит (хашимото)- им болеют 3-5% женщин. Также и красная волчанка- 80% случаев данной болезни случаются у женщин.
Что касается механизма- в чем причина?
В норме у каждого человека есть некий базовый уровень аутореактивности. Что В-, что Т- лимфоциты попеременно распознают наши собственные клетки/"антигены", при этом не вступают с ними в бой. Терпят, прям как собаки- обнюхали и в сторону, скалиться.
За счёт чего?
🛎это прежде всего обучение В и Т лимфоцитов во время их развития/роста. Да, как с детьми. Т-лимфоцит ходит в школу в вилочковой железе ( тимус), В-лимфоцит в костном мозге.
🛎как правило во время обучения, те, кто никак не усвоят урок "быть терпимее к ближнему"- уничтожаются. Да, вот так беспощадно.
🛎но некоторые хитрецы избегают казни и потому организм предусмотрел "департамент" по надзору за такими "нетерпимыми" и во всю использует различные рычаги влияния и отрезвления:
✔️пропускает их через душ из противовоспалительных цитокинов–молекул, что гасят весь праздник!
✔️приставляет к ним В- и Т-лимфоциты регуляторы, что тщательно следят и если что– сразу в душ.
✔️или уничтожает втихаря те антигены, которые чаще всего вызывают ауто реакции со стороны лимфоцитов– в местах им недоступных, куда лимфоциты не могут пробраться (такое место, например, есть в глазу).
В общем у департамента по надзору есть механизмы. И когда один из подобных механизмов перестаёт работать- случается аутоиммунная болезнь.
Факторы, что способствуют нарушению защитных механизмов– генетические, факторы окружающей среды, внутренние факторы (в следствие какой-либо болезни).
то есть аутоиммунные болезни– болезни моногофакторные.
Генетика.
Генетический аспект данных болезней имеет место быть. Тут играет роль множество генов, разные наборы для разных болезней. Но есть и общая база: например те самые гены гистосовместимости HLA.
- HLA-это паспорт для каждого человека- биологический паспорт.
- Некоторые молекулы HLA наиболее часто встречаются у больных аутоиммунными болезнями.
Тут будет небольшое отступление, на тему что такое HLA, можете не читать текст под чертой.
HLA - это та молекула, что удерживает на поверхности клетки свахи(или Любой другой клетки)- антиген, для лимфоцита Т. Лимфоцит Т может распознать антиген только, если он закреплён на молекуле HLA. Просто так ЛТ не умеет уничтожать.
Когда речь идёт о трансплантации- встаёт большой вопрос как найти "подходящий" орган.
☘️это понятие "подходящий" обеспечивается специальными молекулами, что несут на себе ВСЕ клетки организма - главным комплексом гистосовместимости- HLA (MHC).
☘️лимфоцит Т, видя антиген присоединенный к HLA на поверхности клетки, должен распознать сам антиген (ключ-замок) и также молекулу HLA, к которой этот антиген присоединён. То есть если лимфоцит Т не распознает молекулу гистосовместимости– иммунного ответа не произойдёт.
📌при трансплантации мы чужой орган, состоящий из клеток с чужой днк, с чужими HLA на поверхности, внедряем в организм. В этот момент наша иммунная система мягко говоря, не рада гостю. Моментально, пересаженный орган воспринимается как чужак/враг. И тут очень важен момент совпадения донора и реципиента. Под "совпадением" я имею в виду: иммунная система должна максимально узнать в новом органе "своего"- то есть все составляющие органа- клетки, должны быть по "составу" схожи с организмом, то есть быть максимально близко генетически. И если невозможна генетическая близость родственная, то хотя бы по ключевым молекулам, от которых зависит иммунная система и иммунный ответ, орган должен подходить.
☘️такими молекулами являются HLA. Лимфоцит Т, как видит незнакомую молекулу HLA- у него сразу все активируется и идёт прицел на убийство, и совершенно неважно, какой антиген данная молекула несёт.
📌именно на этом основан подбор донора- чтобы молекулы HLA были максимально похожи и лимфоциты Т хозяина не устроили бурю, не отторгли пересаженный орган, набросившись уничтожать все клетки, что несут HLA чужого типа на поверхности.
☘️HLA есть 2 классов (вообще 3, но сейчас не важно). Каждый класс кодируется набором генов. У человека есть оба класса. Но среди людей все гены, что кодируют данные молекулы- различаются. Таким образом в популяции людей встречается много разных вариаций HLA молекулы обоих классов.
📌мы знаем на сегодня около 400 Аллелей(вариаций) только некоторых генов HLA 1 и 2 класса.
👜👛💼👝 представьте себе дамскую сумку- сколько у нас есть основных моделей- допустим 6. У каждой девушки есть дамская сумка, хотя бы одной какой то модели.есть девушки, у которых одинаковые модели сумки( купили в одном магазине или из одной партии), а есть у кого точно такие же, но тем не менее разные- цветом ли, фурнитурой, замочком...
📌Аналогия проста- у каждого человека есть HLA, есть люди, что несут частично совершенно одинаковые HLA или близкие друг другу ( сумка одной модели, но разные цвета), а есть, что совершенно разные ( разные модели сумок и по форме и по цвету и по всему).
📌В итоге как вы понимаете, если нужен орган на пересадку- в популяции непросто найти человека, чтобы весь его гардероб "сумки" подходил "сумкам" донора. Мы не любим же, что б как у всех).
📌логичный вопрос- а как же переливание крови( а точнее эритроцитарный массы)?! А вот так. Из всех правил есть исключения. Эритроцит- единственная клетка (есть ещё 2, но вам их не нужно), у которой нет HLA на поверхности. (Ещё их практически нет у тромбоцитов(есть, но очень мало, почти нет).
📌 Именно поэтому мы переливаем кровь, никогда не задаваясь вопросом об HLA (иначе мы бы не смогли ничего переливать с такой частотой, как это делается).
На эритроцитах есть другие молекулы, на которые мы ориентируемся( группы крови)- А,В,0 и Резус фактор. Их вариативность в миллионы раз меньше, потому нет проблем человеку со второй группой перелить "кровь" от человека второй же группы- молекулы у этих 2 людей на эритроцитах будут терпимо одинаковы для иммунной системы.
☘️Как я написала выше, HLA играет немалую роль в развитии аутоиммунных болезней. Я собственно к этому веду- к аутоиммунный процессам. Почему организм начинает воспринимать своё за чужое? Как оказалось аутоиммунные болезни ассоциированы с тем или иным типом HLA (то есть вариантом молекулы на генном уровне). То есть имеются те или иные HLA молекулы, которые вдруг начинают тащить на поверхность клетки-свахи наши собственные фрагменты белков(антигены) и совать их под нос Т-лимфоциту, который не понимает, зачем ему дают такой странный заказ. Они имеют особое родство к этим внутренним антигенам, которые обычно спрятаны от иммунной системы внутри клеток. Почему они оказываются снаружи? повреждение тканей, воспалительный процесс-разрушение тканей, те белковые молекулы, которые были всегда внутри клеток, оказываются снаружи и доступны всем видам клеток иммунной системы, еще и в большом количестве.
Задача солдата- подчинятся. Потому Т-лимфоцит бежит размножаться и искать подобные белковые фрагменты, то есть атаковать тот или иной орган и собственные ткани- ну ему же клетка сваха вместе с HLA представили же антиген- вот он и бежит.
большинство людей гетерозиготны по HLA, то есть имеют 2 разные генетические формы каждого типа HLA.
Это позволяет расширить репертуар различных антигенов, что данные молекулы могут присоединить в организме человека.
☘сама молекула HLA (крючок на поверхности клеток) состоит из 4 белковых цепей. Каждая цепь кодирована своими генами.
📌Цепь альфа 1 класса имеет 3 Гена (A,B,C).
📌цепь альфа/бета 2 класса-тоже три ( DR, DP, DQ)
Подобная вариативность позволяет человеку иметь в арсенале по меньшей мере 3 разных типа HLA-1 и три разных типа HLA-2.
📌при этом число вариаций HLA на поверхности человеческой клетки гораздо больше. Причина этому- полиморфизм генов HLA.
🤔Полиморфизм- вариативность участка какого то Гена. Эти варианты называются Аллелями.
🤦🏻♀️🤦🏻♀️🤦🏻♀️скажите вы. На самом деле все не так страшно- есть три гена и в каждом гене среди людей разные места (аллели) варьируют, создавая в итоге определенное множество различных молекул HLA в популяции.
Небольшое повторение:
Антиген, попавший в организм, будет отловлен либо B, либо Т лимфоцитом. Лимфоцит Т, молодой и зеленый, может распознать в первый раз антиген только тот, что представлен на клетке свахе. Сами антигены– это частицы либо внутриклеточных бактерий (туберкулёз), вирусов, либо всех остальных бактерий, которые были поглощены/сожраты другими клетками. И выставляет и держит Ее на поверхности именно молекула HLA.
При этом HLA 1 класса, с нацепленным на него антигеном, активируют Лимфоциты Т цитотоксические. Лимфоциты убийцы. А HLA 2 класса активируют Т лимфоциты помощники, разных типов, они регулируют весь процесс иммунного ответа, выделяя разные воспалительные цитокины.
И если HLA 1 класса расположены на практически всех клетках организма, HLA 2 класса только на иммунных клетках, в частности клетках свахах (антигенпрезентирующих). То есть любая клетка может подать сигнал бедствия Т-лимфоциту убийце через HLA 1 класса, но при этом только иммунные антигенпрезентирующие клетки (свахи) могут активировать Т-лимфоциты помощники через HLA 2 класса, что будут выступать дирижерами процесса. Все продумано, но да, система правда сложная.
Некоторые молекулы HLA наиболее часто встречаются у больных аутоиммунными болезнями:
- Например HLA-B27 (1 класса) встречается у 90% больных болезнью Бехтерева, тогда как в народе в целом данная молекула/тип HLA встречается у 8%. (надеюсь вы не подумали, что 90 процентов из них болеют Бехтерева).
- ревматоидный артрит ассоциирован плотно с HLA-DR4 (2 класса)
- целиакия с HLA-DQ2 (2 класса)
и другие, об этом отдельно в следующий раз.
Иногда тестирование на HLA определенные типы помогает в диагностике аутоиммунных болезней, когда есть сомнения.
Но аутоиммунные болезни- это никогда 1 ген, это всегда влияние совокупности генов.
Если вы проведёте анализ на HLA и обнаружите какой-то из этих типов– совершенно не значит, что вы заболеете. Значит только то, что риск заболеть повышен.
Есть только 2! Аутоиммунные болезни/дерегуляции, вызванные мутацией в 1 гене. Это:
✔️Синдром APECED– мутация у директора школы (ген AIRE) по обучению лимфоцитов! Честно– мутация плохая. Лимфоциты совершенно не обучены и не толерантны, злостные нацисты (без шуток, прям прямая аналогия).
✔️Аутоиммунная энтеропатия 1 типа, синдром IPEX– мутация у главного гена(FoxP3), что обеспечивает нам Т и В лимфоциты регуляторы
Во всех остальных случаях всегда множество генов определяют предрасположенность, не один ген.
Внутренние причины и Гигиена.
Ох уж эта гигиена.
Факторы среды играют важнейшую роль. Одним из проявлений этого– распространённость аллергических и аутоиммунных заболеваний в развитых странах, по сравнению с неразвитыми/развивающимися.
Выдвинута теория, которая набирает все больше и больше доказательств- повышенная гигиена и безостановочное использование антибиотиков способствуют развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний в популяциях, что все меньше и меньше подвержены инфекционным заболеваниям. (Jean-Francois Bach и все с ним смежные).
Предполагается, что эти "непереболетые" инфекции (и тут речь идёт о банальных штаммах, не об "особо опасных") оказывают негативное влияние на департамент по надзору, в частности на подразделение лимфоцитов регуляторов и противовоспалительных молекул/цитокинов. Их мало, они плохо выполняют свою работу- не натренированы.
Свидетельство этому- дети, выращенные на фермах-практически лишены "удовольствия" в виде астмы и аутоиммунных заболеваний.
Тут нужно пояснить, что ферма ферме рознь- понятно, что речь идёт о средиземноморском климате, без вечной мерзлоты (привет витамин Д). Что на ферме помимо грязи и прямого ежедневного контакта с фермерскими животными- идёт "био" питание. Только не магазинное био, а более менее "настоящее", как я называю "с бабушкиной грядки". И молоко да. Оно то же идёт в комплекте. (кто вообще придумал отказываться от молочных продуктов?! но отсорожнее, несмотря на возможную пользу парного молока, есть очевидный доказанный риск очень неприятных инфекций ).
Парное молоко возможно и имеет какие-то эффекты (о трактовке исследования PARSIFAL можно написать отдельный пост), но может и сильно навредить, а потому нигде и никем не рекомендовано для употребления детьми. Напоминаю, детям до года молоко в принципе не рекомендовано.
Поэтому просто грязи не достаточно. Нужно ещё несколько условий.
Внутренние причины
Это гормональный фон прежде всего, наличие какого-либо очага хронического воспаление (иммунная система истощается, в один момент регулировщиков становится много меньше, чем тех, кого надо контролировать/держать на карантине.)
Иммунологические механизмы в основе аутоиммунных болезней, что ломается?
Как вы поняли, иммунная система(ИС)- умная система. К тому же сама по себе, по своей природе, аутореактивна. Соответственно нужна сеть контроля и сдерживания, иначе армия с таким оружием, как у ИС, чревата нанести себе увечья.
Система контроля и сдерживания есть, как я писала в начале данного повествования. Так называемые контрольные точки, каждая из которых, по своему, препятствует реагированию солдат ИС против самого организма.
- лимфоциты, что аутореактивны после обучения в школе, уничтожаются ещё там же, в школе лимфоцитов, когда проходят выпускные экзамены. Кто особенно специфичен к антигенам самого организма– уничтожается в первую очередь. Это центральная толерантность.
- есть зрелые аутореактивные лимфоциты, что в школе обучения маскировались и проскочили казнь. Выросли, и живут, каждый по разному. Кто-то ножи точит (читай болезнь), кто-то под регуляцией находится:
—анергия– из-за недостаточной стимуляции свахами и прочими Ее коллегами– не происходит активации аутореактивного лимфоцита– не та музыка играет, жертва (антиген) его не возбуждает.
—делеция– это активация в аутореактивном лимфоците суицидальной программы– апоптоза.
—Т-регуляторы– спец полк лимфоцитов В и Т, который владеет душем из отрезвляющих цитокинов: они патрулируют организм и утихомиривают особенно буйные Т- и В-лимфоциты.
✅У каждого человека, даже здорового, есть аутореактивные клетки, их активация не означает болезнь. Ибо небольшой фоновый уровень аутореактивности необходим для баланса и работы ИС.
✅Болезнь развивается тогда, когда несколько звеньев регуляции прорвано, что ведёт к развитию реакции против "хозяина", то есть против самого организма.
Для этого нужно:
- генетическая предрасположенность (HLA и другие),
- разрегулировка механизмов толерантности ИС(выше),
- факторы внешней среды (стресс, инфекции, прочее).
Что касается, так называемых, латентных аутореактивных лимфоцитов (АЛ).
Это лимфоциты, что как бы обладают специфичностью к антигену организма, но при этом имеют низкий аффинитет к нему. То есть ты как бы мой муж, но я тебя не люблю. Но! При определённых обстоятельствах, могу и полюбить. Все как в жизни, что уж там.
Интересно, на каких условиях?
Любовь возможна тогда, когда антиген(муж), против которого специфичен этот латентный АЛ(жена), является ещё и тайным обожателем группы рецепторов TLR крючков(любовницы), помимо своей жены, аутореактивного В лимфоцита.
Изначально, TLR– это рецепторы/крючки, что распознают общие мотивы антигенов, ассоциированные с патогенами,– это основные крючки на поверхности и внутри клеток врождённого, естественного иммунитета(макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, свахи). Но так же имеются и на/в В- и Т- лимфоцитах.
Их несколько видов, каждый распознаёт свой тип антигена.
TLR-9 распознаёт кусочек ДНК из двух цепочек(неметилированные CpG,-для студентов), что обычно встречается у бактерий, но и у людей фрагменты ДНК бывают в свободном доступе.
например, при массированной гибели клеток, апоптозе,(рана, инфекция)- высвобождается много раздроблённой ДНК, что В лимфоцит, который латентный, зевая, заглотит.
И тут самое интересное:
- Внутри В-лимфоцита этот фрагмент встретился с TLR-9 крючком, присоединился к нему и зарядил плейлист для дискотеки, чтобы В-лимфоцит просыпался. Это сигнал КО-стимуляции, в дополнении к классическому процессу, а именно:
- пока В лимфоцит заглатывал фрагмент ДНК организма, в этот же момент его специфические рецепторы на поверхности, так же распознали этот фрагмент,— два сигнала встретились, а что бывает, когда 2 шумные компании встречаются? Большая дискотека.
В лимфоцит активируется и множится и бабушка плазмоцит выделяет тонны антител, направленных к ДНК организма (белкам ДНК). То есть в любом месте, где умрет клетка и фрагмент днк окажется в доступе патрулирующего реактивного аутоантитела,– будет их встреча, схватка, воспаление, боевые действия и тд и тп.
Вот примерно по такому механизму происходят в вашем организме аутоиммунные реакции, в частности при красной волчанке.
То есть без "любовниц", без стимуляции TLR9 внутри лимфоцита- аутореактивный лимфоцит не активируется, так и будет латентным, даже если поверхностные крючки-рецепторы словят антиген– реакции не будет, не хватает силы сигнала. А если TLR9 простимулируется– аутореактивный лимфоцит активируется и происходит атака=болезнь.
Импульсом к стимуляции TLR9 может быть что угодно- как инфекция, так и травма- все, что приводит к высвобождению двухцепочечной ДНК из клетки.
Есть ещё способ, с помощью которого латентные Аутореактивные Лимфоциты активируются– изменение локации антигена:
Некоторые белковые молекулы находятся всегда внутри клетки, никогда наружу не выходят. Но если есть разрушение ткани- хотят они или нет- все взрывается, все на улице. Тут то наш аутореактивный лимфоцит, что спал- принюхивается и в атаку.
✔️Хороший пример этому- ситуация после инфаркта миокарда, когда внутренние молекулы из клеток сердца (кардиомиоциты), в виду инфаркта/разрушения клеток, оказываются на улице и в доступе антител. Происходит развитие аутоиммунной реакции, кратковременной.
✔️такие антигены быстро удаляются из организма, соответственно антитела тоже пропадают.
Важный момент. Важнейший. Аутоантигеном может быть любая молекула организма. Даже сами антитела могут стать аутоантигенами. Тем более, что в крови Того же иммуноглобулина G тонны. При этом аутореактивные лимфоциты остаются индифферентными к этим типам антигенов. Почему?
🔹Потому что IgG - по форме это просто рогатка. Фрагмент, что вызывает реакцию аутоантител, на IgG находится на рукоятке рогатки.
🔹Но! Чтобы активировать В лимфоцит- необходимо, чтобы несколько специфических рецепторов на его поверхности соединились с несколькими Рукоятками рогатки одновременно, что невозможно в обычных условиях- IgG - это только одна рогатка, Ее на несколько рецепторов не хватит.
Но если в результате какой либо болезни, образовались иммунные комплексы- то есть антитело IgG сцепилось с антигеном, следом с ними сцепилось ещё одно антитело IgG и вся эта компания существует вместе- чизбургер с 1 котлетой, в этом случае:
✔️Аутореактивный В-лимфоцит уже может активироваться- его специфическим рецепторам одновременно доступно много рогаток IgG.
В простонародье аутореактивные антитела против рукоятки рогатки IgG называются ревматоидным фактором.
Каждая аутоиммунная болезнь имеет свой патогенез и по-разному вовлекает звенья иммунной системы. В таблице представлен пример того, какие именно функции берут на себя Т- или В-лимфоциты при некоторых аутоиммунных патологиях.
Мы привыкли слышать, как люди сдают периодически антитела при аутоиммунных заболеваниях и пытаются их снизить, используют разные вариации протоколов альтернативной медицины. Это очень ложный подход, который совершенно не отображает суть болезни. Антитела далеко не при всех АИЗ играют патогенную роль. При том же диабете 1 типа главные виновники Т-лимфоциты, что разрушают ткань органа, а не антитела. Да, в арсенале врачей есть препараты, что могут выключать продукцию антител, выключать В-лимфоциты, и они используются в практике, но не при определенных заболеваниях и течении, не при всех.
Что касается нарушений у Т-лимфоцитов.
Тут много вариантов, много звеньев. Нарушения регуляции в звеньях Т-лимфоцитов помощников 1 типа, 17 типа. Активация цитотоксических Т-лимфоцитов и прочее. У нас есть некоторые иммунные лекарства для подавления разбушевавшихся солдат, например антитела, что нейтрализуют интерлейкин-17, когда Т-лимфоциты помощники 17 типа сошли с ума и производят тонны интерлейкина-17, что повреждает ткани и генерирует воспаление безумной силы (псориаз или болезнь Крона). Но об этом в следующий раз.
Помимо Лимфоцитов, огромную роль в разрушениях и генезе аутоиммунного заболевания играют клетки естественного иммунитета, нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, любые фагоцитирующие клетки иммунной системы. Они приходят на зов цитокинов и всячески поддерживают воспалительный процесс, способствуя постоянному хроническому воспалению и дополнительному разрушению тканей.
По итогу:
Аутоиммунные болезни– это многофакторные болезни у предрасположенных людей. Влияет комплекс факторов, и генетика, и среда. В основе– нарушение механизмов регуляции аутореактивных В- и Т- лимфоцитов. Провокаторами, спусковыми крючками являются все травмирующие факторы окружающей среды, от физической или психологической травмы до инфекционной болезни.
Гигиена жизни– главная профилактика.
https://visual-science.com/ru/projects/immunoglobulin/illustration/
