С возрастом иммунная система постепенно утрачивает эффективность. Вакцины вызывают более слабый ответ, контроль над опухолями ухудшается, а распознавание новых патогенов дается организму все труднее. Одной из ключевых причин считается инволюция тимуса — вилочковой железы, которая со временем уменьшается и вырабатывает все меньше новых Т-лимфоцитов, рассказывает Earth.com.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, предложен способ обойти эту потерю. Ученые под руководством Фэн Чжан из Массачусетского технологического института использовали кратковременные генетические инструкции, позволяющие печени временно выполнять функцию источника сигналов иммунной поддержки. У пожилых мышей такой подход восстановил готовность Т-клеток и усилил ответы на вакцинацию и противоопухолевую терапию.
Узкое место иммунной системы
Инволюция тимуса приводит к снижению поступления «свежих» Т-клеток в кровоток и уменьшению разнообразия Т-клеточных рецепторов. В результате пожилым организмам сложнее противостоять новым инфекциям, а эффективность вакцин и противоопухолевых схем падает даже при соблюдении рекомендаций.
Чтобы компенсировать эту утрату, исследователи обратились к печени. В отличие от тимуса, печень на протяжении всей жизни активно синтезирует белки и постоянно контактирует с иммунными клетками. Превращение ее во временный «узел доставки» сигналов позволяет направлять поддерживающие белки непосредственно в кровоток и ограничивать их действие по времени и пространству, снижая риск побочных эффектов.
мРНК как управляемый переключатель
Терапия основана на использовании мРНК — временного молекулярного сообщения, указывающего клеткам, какой белок синтезировать. Поскольку мРНК быстро разрушается, эффект можно поддерживать повторными введениями без изменения ДНК. Этот встроенный «выключатель» важен при работе с пожилой иммунной системой, где усиление ответа должно быть строго дозированным и обратимым.
Для доставки мРНК применялись липидные наночастицы — жировые носители, уже используемые в вакцинах для человека. После инъекции значительная часть таких частиц накапливается в печени, где клетки начинают синтезировать целевые белки. В контексте иммунного старения длительное или повторное применение потребует тщательной оценки безопасности и устойчивости эффекта.
Расширение пула Т-клеток
Терапия обеспечивала доставку трех трофических факторов, поддерживающих созревание молодых иммунных клеток. Ни один из сигналов по отдельности не воспроизводил полный эффект, что указывает на необходимость согласованной поддержки. Такой подход позволяет тонко настраивать дозу и временное окно воздействия.
За четыре недели повторных введений увеличилось число циркулирующих Т-клеток и возросло разнообразие их типов. Важно, что сигналы действовали на ранних стадиях развития, направляя дифференцировку предшественников, а не стимулируя деление зрелых клеток. Это помогло сформировать более широкий и готовый к ответу Т-клеточный пул.
Усиление ответа на вакцины и терапию
С возрастом снижается способность формировать мощный Т-клеточный ответ на новые антигены. В экспериментах мыши, получившие печеночную мРНК-терапию перед вакцинацией овальбумином, вырабатывали примерно в два раза больше цитотоксических Т-клеток по сравнению с контрольной группой. Это указывает на усиление вакциноподобного «обучения» иммунной системы даже при сниженной функции тимуса.
Похожий эффект наблюдался и при противоопухолевой терапии. В сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа мРНК-терапия улучшала выживаемость и в ряде случаев приводила к полной регрессии опухолей у мышей. Вероятно, решающим фактором было большее число «готовых» Т-клеток в момент снятия опухолевых блокирующих сигналов.
Безопасность и ограничения
Ключевой риск усиления иммунитета — нарушение иммунологической толерантности. В моделях, включая животных с предрасположенностью к диабету, дополнительного развития аутоиммунных заболеваний в период наблюдения не выявлено. Эффекты исчезали после прекращения введения, что снижает риски, но может потребовать повторных курсов.
При этом иммунное старение не сводится к дефициту Т-клеток. Ослабевают и антителопродуцирующие клетки, а хроническое воспаление может истощать иммунный ответ. Печеночная мРНК-терапия восполняет утраченные тимусные сигналы, но не устраняет все возрастные изменения, что задает пределы ее эффективности.
Перспективы
Переход от моделей на мышах к исследованиям на людях связан с дополнительными задачами: масштабирование доз, мониторинг состояния печени и определение длительности эффекта. Необходимо также подтвердить, что сигналы достигают предшественников Т-клеток человека в нужных тканях.
Если эти этапы окажутся успешными, подход можно будет сочетать с вакцинацией или противоопухолевым лечением в периоды повышенного риска, например, в сезон гриппа.
«Наш подход носит скорее синтетический характер. Мы инженерным образом заставляем организм имитировать секрецию тимусных факторов», — отметил Чжан.
PS: Ставьте лайк и подписывайтесь на «Ведомости» в Telegram и MAX