При нейродегенеративных заболеваниях, типа Альцгеймера или Паркинсона, белки накапливаются в клетках организма, неправильно сворачиваются и сбиваются в кучу, образовывая более крупные конгломераты. Обычно клетки способны удалять эти конгломераты самостоятельно. Однако, если блокируются некоторые ферменты, этот процесс очистки больше не работает. Новые результаты дают улучшенное понимание молекулярной основы этих процессов.
Специальный фермент — так называемая убиквитин-избирательная анфолдаза p97/VCP — один из основных игроков в процессе удаления клетками неправильно сформированных или избыточных белков из своего внутреннего пространства. Это — главная находка нового исследования, результаты которого были опубликованы в журнале Nature Communications.
Новые результаты создают основу для улучшенного понимания различных патологических процессов. Они очевидно демонстрируют, что блокирование этого фермента приводит к неправильному свёртыванию белков и формированию конгломератов, что может играть роль в нейродегенеративных заболеваниях типа болезней Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона.
За это исследование отвечает группа под управлением биохимика Александра Бухбергера — профессора в Биоцентре Вюрцбургского университета. Также участвовали Беттина Варшайд, ещё один профессор Биоцентра ВУ и Дж. Уэйд Харпер из Гарвардской школы медицины в Бостоне. Исследование проводилось в рамках Исследовательской тренинг-группы 2243 «Понимание убиквитарности: от молекулярных механизмов к заболеванию».
Сложные системы контроля качества белков
Клетки большинства живых организмов, включая человека, в принципе представляют собой крошечные белковые фабрики. Новые белки в них постоянно производятся, собираются, транспортируются в другие места и снова разбираются. Очень важно, чтобы эти процессы были хорошо сбалансированы, поскольку даже небольшие изменения могут приводить к серьёзным заболеваниям.
«Чтобы этого не происходило, клетки разработали сложные системы контроля качества белков, — говорит Александр Бухбергер. — Например, они могут собирать и изолировать белки, склонные к комкованию, в своего рода клетку, известную как агресома. Затем они разбивают эти клетки и их компоненты на части и разрушают их различными способами — на профессиональном жаргоне этот процесс именуется агрефагией.
«Хотя формирование агресом очень детально изучено, их белковый состав и пути разложения до сих пор недостаточно хорошо охарактеризованы», — говорит биохимик. Недавно опубликованное исследование меняет эту ситуацию. Бухбергер и его группа смогли доказать, что для разрушения агресом требуется несколько игроков. Наиболее важный из них — убиквитин —избирательная анфолдаза p97/VCP.
Помимо прочих вещей эксперименты показали, что агресомы больше не распадаются и разрушаются, если ранее исследователи блокировали p97/VCP. «Это указывает на то, что основная функция p97/VCP в устранении агресом — разбивка их на мелкие компоненты», — заключила группа.
Потенциальный механизм запуска множества болезней
Результаты имеют биомедицинскую значимость в нескольких отношениях. С одной стороны, мутации в p97/VCP приводят к нервномышечным дегенеративным заболеваниям, таким как некоторые формы деменции и АЛС – амиотрофическому латеральному склерозу. С другой стороны, болезнь Паркинсона также может быть результатом нарушения процесса разложения внутри клетки.
Одной из примечательных особенностей болезни Паркинсона являются так называемые тельца Леви. Это округлые включения внутри нервных клеток, содержащие вредные отложения белков, которые нарушают метаболизм нервных клеток в мозге. Они также могут быть деградировавшими агресомами, которые более не разбиваются клеткой.
В соответствии с этим исследователи заключают: «Наши результаты предполагают, что мутации в ферменте p97/VCP препятствуют разрушению агресом. Это может влиять на образование телец Леви и развитие нервномышечных дегенеративных заболеваний».
Автор статьи — Гуннар Бартш (Gunnar Bartsch).
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Вюрцбургским университетом (University of Würzburg).
Вам также может быть интересно: