Учёные обнаружили фермент в раковых лимфатических клетках, свойства которых позволяют иммунной системе эффективнее бороться с опухолями.
Когда развивается опухоль, она создаёт вокруг себя структуру, именуемую опухолевой стромой, внутри которой кровеносные и лимфатические сосуды обеспечивают питательный и дыхательный биологический обмен. Лимфоангиогенез, то есть развитие лимфатических сосудов, обычно связывают с плохим прогнозом, поскольку он способствует проникновению метастаз в другие органы. Изучая клетки, из которых состоят стенки лимфатических сосудов, группа учёных из Женевского университета сделала неожиданное открытие: похоже, что экспрессируемый ими фермент играет ключевую роль в поддержке иммунных клеток, в частности, когда они активируются противоопухолевыми препаратами. Результаты исследования, опубликованные в Nature Communications, могут помочь повысить эффективность иммунотерапии.
Блокировать лимфоангиогенез, чтобы ограничить риск метастаз? Идея казалась перспективной, но обернулась разочарованием. «Хотя лимфатические сосуды действительно способствуют проникновению метастаз, они также жизненно необходимы для транспорта иммунных клеток и активации противоопухолевого иммунного ответа, — говорит Стефани Юг, профессор факультета патологии и иммунологии Женевского университета, руководившая исследованием. — Поэтому их роль намного сложнее, чем мы себе представляли, и именно по этой причине мы хотели понять, как клетки, из которых они состоят, отвечают на опухолевую микросреду, чтобы повлиять на иммунный ответ».
Фермент, блокирующий опухолевую защиту
Исследователи измерили генную экспрессию лимфатических эндотелиальных клеток, из которых состоит стенка лимфатических сосудов, в коже с меланомой и здоровой коже мышей. Они обнаружили чрезмерную экспрессию фермента CH25H в лимфатических эндотелиальных клетках, ассоциируемых с опухолями, и этот результат подтвердился у человека: чем больше лимфатических сосудов содержала меланома, тем выше была экспрессия этого фермента. «Более того, у пациентов с высоким уровнем содержания этого фермента прогнозы были лучше, и этот эффект ещё больше проявлялся у пациентов, которые получали особый тип иммунотерапии — ингибиторы иммунных контрольных точек», — объясняет Стефани Юг.
Функция этого фермента заключается в преобразовании холестерина в 25-гидрохолестерин, метаболит холестерина, важный для противовирусного иммунитета. Похоже, что при меланоме этот фермент также влияет на иммунную систему, вероятно, за счёт подрыва защитных механизмов опухоли. Действительно, микросреда опухоли естественным образом вырабатывает факторы, ингибирующие активацию иммунных клеток. Однако, 25-гидрохолестерин мешает этому ингибированию, и, таким образом, способствует улучшенной активации противоопухолевого иммунитета.
Разнообразные роли лимфатических клеток
После этого группа профессора Юг удалила этот фермент из лимфатических эндотелиальных клеток мышей. Его отсутствие привело к падению уровня 25-гидрохолестерина в меланомных опухолях с последующей супрессией иммунной активности, приводя к значительному снижению эффективности борьбы с заболеванием. Напротив, мыши, привитые антигенами к опухоли, демонстрировали очевидное повышение экспрессии фермента CH25H и выработке 25-гидрохолестерина, что приводило к улучшению активации иммунных клеток. Это соответствует клиническим наблюдениям: у пациентов, проходящих иммунотерапию, уровень экспрессии этого фермента является индикатором ответа на лечение. «Таким образом, наше открытие может предоставить биомаркер для прогнозирования успеха иммунотерапии, позволяя регулировать лечение в соответствии со специфическими характеристиками каждого пациента», — добавляет Стефани Юг.
Лимфатические сосуды давно рассматриваются всего лишь как транспортные пути. «Наша работа очевидным образом демонстрирует то, что роль клеток, из которых они состоят, намного сложнее. Будучи очень эластичными, они реагируют на опухолевую микросреду и на изменения, вызванные иммунной системой. Таким образом, строма — не просто каркас для опухоли, она представляет собой крайне сложный микромир, играющий как положительные, так и патогенные роли. Таким образом, мы рекомендуем не нацеливаться на лимфоангиогенез как нечто целое, а модулировать специфические функции, чтобы эффективнее бороться с заболеванием», — заключают авторы.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Женевским университетом (Université de Genève).
Вот что ещё можно почитать: