Долгое время представители традиционного научного сообщества не признавали эпигенетику как науку, ведь именно она ставила под сомнение утверждение о том, что генетические данные являются неизменными. Однако, данный раздел науки и не опровергает это утверждение. А лишь дополняет его: из-за вашего питания и питания ваших предков, образа жизни и места – ваши гены могут «включаться» и «выключаться» и передавать эту «память» следующим поколениям. Об удивительной способности генетической активности организма и пойдет речь в нашей статье.
Эпигенетика – достаточно молодое научное направление, которое изучает не только гены, а в основном, факторы, которые на них влияют.
В переводе с греческого приставка «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах (ДНК), то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых первичная структура ДНК остается прежней. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы (такие, как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки) отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность[1].
Чтобы понять было чуть проще, приведем пример из истории возникновения эпигенетики: в одном из исследований обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после Второй мировой войны. Выбор данной группы населения был не случайным – период беременности их матерей пришелся на самый сложный для Голландии период: зиму 1944-45 гг., когда в стране был сильнейший голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих поколений.
Родившись с малым весом, они (и их дети и внуки) во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год-два позже или раньше[2]. Это явление позже получит название «гипотезы несоответствия» (mismatch hypothesis)[3], в соответствии с которой в развивающемся организме на эпигенетическом уровне может происходить прогностическая адаптация к условиям обитания, которые ожидаются после рождения.
Если прогноз подтверждается – это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить, если нет – адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью. Например, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день». Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни[4].
Вы, возможно подумали, что теперь-то можно всё, что с вами происходит легко и просто объяснить стрессом и рационом матери? Не тут то было! Ведь помимо условий внутриутробной жизни, значение имеет и вся последующая жизнь человека: образ жизни, социальная среда, режим дня и питания, физическая активность. И вот тут в дело вступает замечательная способность эпигенетических явлений поддаваться изменениям как в лучшую сторону, так и в худшую – и это добавляет ей невероятного потенциала и большого научного интереса.
То есть, что мы имеем на практике? Всё то, что происходит с вами в течении жизни влияет на процесс воспроизводства клеток, обеспечивающих работу всего организма. Более того – информация, полученная клетками, передается следующим поколениям.
В этой связи хотелось бы рассказать об одном очень интересном эксперименте: беременным мышам, склонным к ожирению, имеющим желтую шерсть и обладающим геном агути (ген, регулирующий окраску шерсти) давали фолиевую кислоту и витамин В12 и некоторые другие препараты, способствующие благоприятному внутриутробному развитию потомства. В результате эксперимента у нездоровых мышей родилось абсолютно здоровое потомство с коричневой шерстью (а не с желтой, как у их родителей!). Ген агути был попросту «заблокирован». Еще более интересным стало изучение и последующих поколений данных мышей – все они приносили здоровое потомство с коричневой шерстью, а это значит, что ген агути, который точно у них присутствовал оказался заблокированным на многие поколения вперед.
Итак, эпигенетика изучает из-за чего «включаются» и «выключаются» гены нашего организма. И тут мы с вами подходим к важному процессу, называемому «метелирование».
ЧТО ТАКОЕ МЕТЕЛИРОВАНИЕ И ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Попробуем объяснить, что же такое метелирование простыми словами. Итак, ДНК – самая длинная молекула в организме человека и ее отдельные участки – это отдельные гены, каждый из которых отвечает за определенные характеристики организма: рост, цвет волос, характер и т.д. Само собой все гены работают по-разному. Какие-то гены работают на протяжении всей жизни человека, другие же оказываются «заблокированными» и могут всю жизнь «проспать».
При этом все клетки нашего организма имеют одинаковый набор генов (полученный от родителей), но несмотря на это какие-то клетки становятся клетками печени (гепатоцитами), а какие-то клетками мозга (нейронами), и при этом серьезно отличаются друг от друга по строению и функциям.
Для того, чтобы клетки печени работали как гепатоциты, а клетки мозга как нейроны, природой был предусмотрен механизм включения и отключения генов, ответственных за определенный участок работы.
Блокирование генов происходит следующим образом: к определенному участку ДНК присоединяется метильная группа (один атом углерода и три атома водорода), которая снижает активность гена, «блокируя» его. Источником метильных групп для организма является метионин – незаменимая аминокислота, поступающая в организм с пищей.
И тут хотелось бы вернуться к исследованию группы пожилых голландцев, о котором речь шла в начале статьи. Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. У обследуемых существенно снижалось метилирование гена инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2), из-за чего количество ИФР-2 в крови повышалось. А этот фактор имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче[5].
Изменение метилирования ДНК может влиять на развитие, физиологию и даже подверженность заболеваниям.
С возрастом метилирование ДНК может изменяться, что, в свою очередь, может влиять на процессы старения.
Исследователи обнаружили, что влияние внешней среды, например, диеты, может влиять на метилирование ДНК, а, следовательно, и на экспрессию генов (реализацию генетически заложенной в них информации, то есть синтез РНК или белков). Так, неправильное питание может привести к изменениям в метилировании ДНК, повышая риск развития различных заболеваний, таких как рак.
Важно отметить, что изменения в метилировании ДНК, в отличие от мутаций ДНК, не затрагивают саму последовательность генов. Данные изменения подобны временным изменениям в настройках генов и могут быть обратимы.
Кроме экспрессии ДНК метилирование отвечает еще за широкий спектр биологических функций, таких как:
- производство нейромедиаторов (дофамина, серотонина, адреналина и др.);
- детоксикация – процесс выведения токсинов из организма;
- гормональная регуляция.
Сбалансированный рацион питания, физическая активность, здоровый сон (не менее 7-8 часов), социальная активность, отказ от вредных привычек (алкоголь, курение) способны благоприятно влиять на эпигенетические процессы, а значит на здоровье человека и его долголетие.
НАСТОЯЩЕЕ ЭПИГЕНЕТИКИ
Сегодня эпигенетика играет важную роль в медицине. Эпигенетические изменения могут быть связаны с развитием рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и других заболеваний. Эпигенетическая терапия, или эпигенотерапия, представляет собой методы лечения, направленные на изменение эпигенетических маркеров с целью восстановления нормальной генетической активности.
Понимание механизмов эпигенетики открывает новые возможности для диагностики и лечения заболеваний. Разработка лекарств, которые могут влиять на метилирование ДНК, может стать ключом в борьбе с раком и другими заболеваниями, а также к улучшению качества жизни в пожилом возрасте.
Результаты нескольких проведенных исследований позволили разработать концепцию «эпигенетического дрейфа» – постепенного изменения с возрастом профиля метилирования ДНК[6]. Согласно концепции, возрастзависимый «эпигенетический дрейф» является естественным процессом, наблюдающимся у всех, даже полностью здоровых людей. Но у тех, кто подвергается сильному влиянию окружающей среды, вредных привычек, стрессов, неправильного питания, дрейф может «давать крен» в сторону неблагоприятных профилей, негативно меняя работу генома[7].
Исследователи продолжают изучать тонкие механизмы эпигенетики, открывая новые горизонты в понимании сложных взаимодействий между генами, окружающей средой и здоровьем человека. Эпигенетика помогает нам понять, как наши гены взаимодействуют с внешним миром, и как мы можем влиять на собственную судьбу, делая выбор, который отразится на нашем здоровье.
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ: КЛЮЧИ К ПОНИМАНИЮ РАКА
Существует молекулярный комплекс, отвечающий за упаковку ДНК в ядре клетки – хроматин. Хроматиновые изменения – фундаментальный процесс, сопровождающий все этапы развития рака, от его зарождения до прогрессирования. Именно изменения хроматина лежат в основе ключевых эпигенетических изменений, которые управляют экспрессией генов и, следовательно, поведением клеток.
Одним из наиболее изученных механизмов, связанных с развитием рака, является эпигенетическое подавление транскрипции (перенос генетической информации с ДНК на РНК). В основе этого явления лежит процесс метилирования ДНК, о котором мы говорили выше. Наиболее частым местом для метилирования являются промоторные области генов – участки ДНК, которые отвечают за активацию транскрипции гена. Повышенное метилирование промоторных областей приводит к блокированию доступа ферментов, необходимых для считывания генетической информации и синтеза белка, что, в свою очередь, приводит к снижению экспрессии гена.
Гены, чья экспрессия подавляется в результате метилирования ДНК, играют важную роль в регуляции клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза (запрограммированной гибели клеток) и репарации ДНК (процесса устранения повреждений нуклеотидной последовательности ДНК).
Гены, контролирующие запрограммированную клеточную гибель (апоптоз), могут быть выключены в раковых клетках, что позволяет им избегать гибели и бесконтрольно делиться. Подавление генов, отвечающих за устранение повреждений ДНК (репарацию), увеличивает риск накопления мутаций в ДНК, что еще больше ускоряет развитие опухоли.
Недавние исследования показывают, что эпигенетические изменения не только подавляют экспрессию генов, но и могут «приучить» раковые клетки к использованию измененных сигнальных путей.
Сигнальные пути – это сложные сети взаимодействия белков, которые координируют важнейшие клеточные процессы, такие как рост, деление и выживание клеток.
В опухолевых клетках эти сигнальные пути часто подвергаются нарушениям, что приводит к постоянной активации процессов клеточного роста и выживания, игнорируя нормальные механизмы контроля.
Понимание роли эпигенетических изменений в развитии рака открывает новые горизонты в разработке методов лечения и профилактики этого заболевания.
Стратегии, направленные на обращение вспять эпигенетического подавления генов, могут стать мощным оружием в борьбе с раком.
Примеры применения эпигенотерапии для борьбы с онкологическими заболеваниями:
Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
Эти препараты блокируют ферменты, отвечающие за добавление метильных групп к ДНК и используются для лечения определенных видов рака.
Ингибиторы гистондеацетилазы
Эти препараты блокируют активность белков гистонов, которые участвуют в упаковке ДНК. Препараты изменяют гены, вызывая гибель раковых клеток, а также влияют на иммунный ответ организма, помогая вернуть подавленные гены в «рабочее состояние».
БУДУЩЕЕ ЭПИГЕНЕТИКИ
Здоровье человека представляет собой динамический процесс, начинающийся до зачатия и продолжающийся на протяжении всей жизни, и должно развиваться (укрепляться) во всех периодах жизненного цикла человека, поскольку негативные изменения в состоянии здоровья обратимы, их можно скорректировать даже в старости[8].
Что касается изучение эпигенетических изменений в развитии рака, то на сегодняшний день данная область науки является активно развивающимся, а также одним из наиболее перспективных направлений в современной медицине.
Глубокое понимание этих процессов позволит не только разрабатывать новые эффективные методы терапии, но и создавать стратегии профилактики рака, направленные на раннее выявление и коррекцию эпигенетических нарушений.
Приглашаем Вас присоединиться к нашему каналу в Telegram.
[1] Ржешевский А. и Вайсерман А. (2015). Эпигенетика: гены и кое-что сверху. Популярная механика.
[2] Heijmans B.T., Tobi E.W., Stein A.D., Putter H., Blauw G.J., Susser E.S. et al. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 17046–17049
[3] Gluckman P.D. and Hanson M.A. (2004). Living with the past: evolution, development, and patterns of disease. Science. 305, 1733–1736;
[4] Ржешевский А. и Вайсерман А. (2015). Эпигенетика: гены и кое-что сверху. Популярная механика.
[5] Soubry A., Schildkraut J.M., Murtha A., Wang F., Huang Z., Bernal A. et al. (2013). Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort. BMC Med. 11, 29;
[6] Wang S.C., Oelze B., Schumacher A. (2008). Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer’s disease. PLoS ONE. 3, e2698
[7] А. Ржевский «Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны», https://biomolecula.ru/articles/starenie-i-dolgoletie-epigenom-raskryvaet-tainy#source-36
[8] Максименко Л.В. «Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни», «Профилактическая медицина», 2019;22(2): 115‑120
Источники:
1. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003
2. Baylin SB, Ohm JE. Epigenetic gene silencing in cancer - a mechanism for early oncogenic pathway addiction? Nat Rev Cancer. 2006
3. Sigalotti L, Fratta E, Coral S, Cortini E, Covre A, Nicolay HJ, Anzalone L, Pezzani L, Di Giacomo AM, Fonsatti E, Colizzi F, Altomonte M, Calabrò L, Maio M. Epigenetic drugs as pleiotropic agents in cancer treatment: biomolecular aspects and clinical applications. J Cell Physiol. 2007
4. Гоммерс-Ампт Дж.Х., Борст П. Гипермодифицированные основания в ДНК. ФАСЕБ Дж. 1995;
5. Р.Дж. Бриттен, Э.Х. Дэвидсон. Регуляция генов в высших клетках: теория
