Мутации в генах – что нужно знать о молекулярной онкологии. Поговорим подробнее о мутации гена ТР53.
Существует очень интересное направление, которое появилось во второй половине прошлого века – молекулярная онкология. Оно стало активно развиваться благодаря расшифровке генома человека в 2003 году.
Молекулярная онкология – это быстро развивающаяся область биологии, которая изучает молекулярные механизмы, лежащие в основе развития, прогрессирования и метастазирования рака. В отличие от традиционной онкологии, которая фокусируется на клинических аспектах заболевания, молекулярная онкология углубляется в изучение генетических, эпигенетических и белковых изменений, которые приводят к возникновению и распространению раковых клеток.
ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ
Понимание механизмов рака
Позволяет глубже понять причины возникновения и развития рака, а также факторы, которые могут способствовать его прогрессированию.
Разработка персонализированной, таргетной терапии
Таргетная (англ. Target – «цель», «мишень») терапия направлена на определенные клеточные мишени – гены или их белковые продукты. Таргетная терапия обеспечивает возможность создания индивидуальных стратегий лечения, основанных на молекулярных особенностях опухоли каждого пациента.
Еще одно очень важное направление в лечении рака, основанное на знаниях молекулярно-генетических особенностей опухоли, – персонализированный подбор терапии. Иными словами, перед назначением того или иного препарата необходимо тщательное молекулярно-генетическое исследование, доказывающее наличие измененного гена – мишени для данного лекарства. Только в этом случае терапия может быть эффективной. И этот подход уже достаточно широко применяется в большинстве промышленно-развитых стран. Такие довольно трудоемкие работы открыли новые возможности для лечения опухолей молочных желез, легких, толстой кишки, желудка и других новообразований[1].
Разработка новых лекарственных средств
Стимулирует разработку новых препаратов, которые воздействуют на специфические молекулярные мишени в раковых клетках, что позволяет повысить эффективность лечения и снизить побочные эффекты.
Молекулярная онкология является динамично развивающейся областью, которая играет ключевую роль в борьбе с раком. Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе рака, открывает новые возможности для диагностики, профилактики и лечения этого смертельного заболевания.
КЛЮЧЕВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ В МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ
Генетические мутации
Изучение мутаций в генах, контролирующих рост и деление клеток:
- гены-супрессоры опухолей (например, TP53, BRCA1/2);
- онкогены (например, EGFR, MYC).
Эпигенетические изменения
Исследование модификаций ДНК и хроматина, которые влияют на экспрессию генов, не затрагивая саму ДНК-последовательность. Примерами таких изменений являются метилирование ДНК и модификации гистонов.
Белковые изменения
Анализ изменений в структуре и функции белков, которые играют ключевую роль в развитии рака. Это могут быть мутации, модификации, изменение экспрессии белков.
Сигнальные пути
Изучение сложных сетей взаимодействий между молекулами, которые контролируют рост, деление, дифференцировку и гибель клеток.
Разработка новых методов диагностики и лечения
Применение молекулярных знаний для создания более точных диагностических тестов и более эффективных лекарств, направленных на конкретные молекулярные мишени в раковых клетках.
ГЕНЫ-СУПРЕССОРЫ ОПУХОЛЕЙ
К основным типам генов, играющих определенную роль в развитии рака, относят:
- онкогены;
- гены-супрессоры опухолей;
- гены репарации ДНК.
Зачастую онкологическое заболевание становится результатом изменений более чем в одном из этих типов генов внутри клетки.
Коротко о генах
Протоонкогены – это гены, которые помогают клеткам расти и делиться, чтобы создавать новые клетки. Когда протоонкоген мутирует (изменяется) или его копий становится слишком много, он может активироваться, тогда, когда этого не должно быть, и в этот момент он становится онкогеном. Когда это происходит, клетка может начать бесконтрольно расти, что, в свою очередь, может привести к онкологическому заболеванию.
Гены репарации (восстановления) ДНК – помогают исправить ошибки в ДНК, или, если они не могут их исправить, они вызывают гибель клетки, чтобы ошибки не могли вызвать никаких дальнейших проблем.
Когда что-то идет не так с одним из этих генов, это может привести к накоплению большего количества ошибок внутри клетки. Некоторые из них могут влиять на другие гены, что, опять же, может привести к бесконтрольному росту клетки.
Изменения в генах репарации ДНК могут быть либо унаследованы от родителей, либо приобретены в течение жизни человека. Примеры генов репарации ДНК включают гены BRCA1 и BRCA2 (подробно про данные гены можно прочитать в нашей статье). У людей, с мутаций генов BRCA1/2, повышен риск развития рака молочной железы, рака яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и др.
Остановимся подробнее на генах-супрессорах опухолевого роста.
Гены-супрессоры – это нормальные гены, которые замедляют деление клеток или заставляют клетки умирать в нужное время (процесс, известный как апоптоз или запрограммированная клеточная гибель). Когда что-то идет не так с геном-супрессором опухоли, например, патогенный вариант (мутация), который останавливает его работу, деление клеток может выйти из-под контроля.
В 1971 году был открыт первый ген-супрессор – ген ретинобластомы (Rb), его дефект ведет к развитию злокачественной опухоли сетчатки глаза.
В 1979 году впервые обнаружили ген TP53 и довольно быстро выявили его решающую роль в предотвращении развития опухолей, регуляции клеточного цикла и в процессе регулируемой клеточной гибели[2]. Именно о «страже генома» (так называют белок Р53) мы и поговорим более подробно в нашей статье.
Каждая опухоль несет различные с организмом человека генетические мутации. Но мутации в гене ТР53 встречаются более чем в 50% случаев.
В норме данный ген кодирует белок – Р53, который активируется в ответ на повреждения ДНК, вызываемые различными факторами, такими как ультрафиолетовое изучение, химические вещества, вирусы, стресс.
При обнаружении повреждений ДНК белок Р53:
- останавливает деление клетки, давая время на восстановление ДНК;
- активирует механизмы репарации ДНК, чтобы устранить повреждения;
- запускает программу самоуничтожения клетки (апоптоз), чтобы предотвратить развитие раковой опухоли (в случае, если повреждения ДНК слишком обширны или не поддаются восстановлению).
Мутации в гене Р53 являются одними из наиболее распространенных генетических изменений, обнаруживаемых в раковых клетках. Они могут быть:
- гетерозиготные (одна копия гена Р53 повреждена, а вторая копия остается нормальной);
- гомозиготные (обе копии гена Р53 повреждены).
Мутации гена TP53 приводят к снижению выживаемости при 11 типах рака. На изображении: прямоугольники – частота определенного рака на 250 тыс. населения; числа справа – количество опухолей с мутациями Р53 в данном типе рака, в процентах (%).
В случае наследственной мутации TP53, возникает синдром предрасположенности к широкому спектру злокачественных новообразований, дебютирующих в детском и молодом возрасте (синдром Ли-Фраумени)[3].
Существует широкий спектр видов рака, связанных с мутациями в гене TP53. Некоторые из них включают:
- рак мочевого пузыря;
- рак молочной железы (ген TP53 мутирует примерно в 20-40% случаев рака молочной железы);
- рак головного мозга (несколько типов);
- плоскоклеточный рак головы и шеи;
- рак печени;
- рак легких (ген TP53 мутирует при большинстве мелкоклеточных форм рака легких);
- колоректальный рак;
- остеосаркома (рак кости) и миосаркома (рак мышц);
Мутации в гене ТР53 приводят к нарушению функции белка Р53, что позволяет поврежденным клеткам делиться бесконтрольно, способствуя развитию рака и делая клетки более устойчивыми к химиотерапии и лучевой терапии.
ПОДВОДЯ ИТОГИ
Молекулярная онкология как наука, возникшая в течение последних 50 лет, позволила не только вплотную подойти к пониманию молекулярных механизмов возникновения опухолей, но и привела к разработке новых и эффективных подходов в диагностике и терапии опухолей:
- получены твердые доказательства того, что опухолевая клетка изменена генетически – это вновь возникшие мутации или мутации, индуцированные вирусным генетическим материалом за счет включения его в клеточный геном;
- выяснилось, что активация онкогенов, инактивция генов-супрессоров и других генов, ассоциированных с канцерогенезом, могут возникать как за счет мутаций, так и за счет эпигенетических изменений;
- эпигенетические изменения, играющие ключевую роль в возникновении прогрессии опухолей, могут быть использованы в качестве биомаркеров для ранней диагностики опухолей, прогноза и мониторинга заболевания, предсказания устойчивости или чувствительности опухоли к химеотерапии, для выявления генов-мишеней лекарственной терапии.
На сегодняшний день полностью расшифрован геном опухолей у больных раком различных локализаций, включая рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, а также некоторых неоплазий крови.
Установлено, что 3-4% генома обладают кодирующим потенциалом и направляют синтез всех структурных белков клетки. Остальная часть генома выполняет регуляторные функции – синтез различных типов некодирующих РНК.
Главным достижением молекулярной онкологии последнего десятилетия оказалась разработка принципиального нового направления в терапии опухолей – таргетной терапии, которая направлена на подавление работы генов, активирующихся в опухолях. Такая терапия должна быть персонализирована – для каждого больного необходима выработка соответствующей схемы лечения. Исследования в этом направлении ведутся широким фронтом и за последние годы созданы десятки новых лекарств, которые существенно увеличивают продолжительность жизни больных раком.
Приглашаем Вас присоединиться к нашему каналу в Telegram.
[1] Imjanitov E., Moiseyеnko V. Drug therapy for hereditary cancers // Нered. Cancer. Clin. Pract. 2011. V. 9. P. 5–7.
[2] Chompret A. The Li–Fraumeni syndrome. / A. Chompret // Biochimie – 2002 – P.75–82
[3] Petitjean A., Achatz M. I. W., Borresen-Dale A. L. et al. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes // Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 2157–2165