Первые годы
Мануил II - второй сын императора Иоанна V (правил в 1341—1376, 1379—1390, 1390—1391) и его супруги Елены Кантакузины. Дедушкой и бабушкой по материнской линии были император Иоанн VI Кантакузин и Ирина Асень.
Иоанн V в 1365 и в 1370 годах остро нуждался в помощи папства. Все силы уходили на подарки западным правителям. Из-за этого, казна пустела, а родные начали бороться за оставшееся. Неудавшаяся попытка узурпации старшим братом Мануила Андроником IV в 1373 году привела к объявлению 23-х летнего Мануила наследником Иоанна V.
В 1376—1379 годах Иоанн V при поддержке Венеции и Османской империи борется за престол со своим старшим сыном Андроником IV. Андронику, чтобы успокоился дали город Селимбрию у Константинополя, на берегу Мраморного моря. Мануил II стал деспотом Фессалоник.
В 1390 году, Иоанн V свергнут внуком Иоанном VII. В дело вмешался Мануил, который победил племянника в 1390 году.
Позже, Мануила сделали заложником при дворе султана Баязида I в Бурсе. Мануила вынудили участвовать в захвате Филадельфии, последнего византийского анклава в Анатолии.
Византийский историк Лаоник Халкокондил считал этот факт позорным для отпрыска византийских императоров. Вести об этом достигли и Москвы в 1392 году. Великий князь Московский Василий I направил в Константинополь в 1393 году обличающее письмо. В нем, Россия признала факт падения Византии.
Царствие
Узнав о смерти отца в 1391 года, Мануил II сбежал от Баязида I (значит мог сбежать и раньше). После этого, Баязид I осаждал Константинополь с 1394 по 1402 годы. Мануил II осуществил поездку по королевским дворам Англии, Франции, Священной Римской империи, и Арагона, чтобы просить помощь против Османской империи. В это время, османы совершили набеги в Морейский деспотат на Пелопоннесе.
Запад поддержал Мануила. Но, крестовый поход против осман во главе с Сигизмундом Люксембургским потерпел неудачу при Никополе 25 сентября 1396 года. Зато, в 1402 году османы Баязида наголову разгромлены Тимуром при Анкаре. Пока сыновья Баязида боролись друг с другом, правивший Иоанн VII возвратил европейское побережье Мраморного моря и Фессалоники. Когда Мануил возвратился домой в 1403 году, Иоанн VII снял осаду Константинополя и стал деспотом недавно возвращенной Фессалоники.
Мануил II также возглавил Морейский деспотат. Византийская империя расширялась за счет Ахейского княжества в Греции. Мануил контролировал строительство Гексамилиона («Шестимильной стены») поперёк Коринфского перешейка, для защиты Пелопоннеса.
Мануил II был в дружбе с Мехмедом I. Зато в плохих отношениях с Мурадом II, что привел к осаде Константинополя в 1422 году.
В течение последних лет жизни Мануил II передал власть сыну и наследнику Иоанну VIII. В 1424 году подписал мирный договор с османами, по которому Византийская империя обязалась платить дань. Передал трон Иоанну и удалился в монастырь на горе Афон Пантократор. Там и скончался.