Моноаминовая гипотеза возникновения депрессии
Классическая теория о биологических причинах депрессии (Что такое депрессия?) связывает ее с дефицитом моноаминовых нейромедиаторов, а манию, наоборот, с избытком моноаминов.
Изначально велись серьезные споры о том, дефицит какого нейромедиатора является наиболее значимым, норадреналина или серотонина, а дофамину уделялось относительно мало внимания.
Согласно современной моноаминовой теории, неисправным может оказаться функционирование моноаминергической нейротрансмиттерной системы всех трех моноаминов (норадреналина, серотонина и дофамина) в целом - в различных нейронных контурах (места передачи сигнала от клетки к клетке) головного мозга, с вовлечением различных нейромедиаторов в зависимости от профиля симптомов пациента.
Первоначальная версия моноаминовой теории депрессии была слишком упрощенной. Она основывалась на наблюдениях, свидетельствующих о том, что некоторые препараты, истощающие запасы моноаминовых нейромедиаторов, могли вызвать депрессию, а все эффективные антидепрессанты увеличивали концентрацию одного или нескольких моноаминов. Таким образом, идея заключалась в том, что нормальное количество моноаминовых нейромедиаторов каким-то образом истощается, возможно, вследствие неизвестного болезненного процесса, стресса или приема лекарственных препаратов, что, в свою очередь, приводит к развитию симптомов депрессии.
Прямых доказательств моноаминовой гипотезы пока по-прежнему недостаточно. Значительные усилия были предприняты для выявления предполагаемого дефицита моноаминовых нейромедиаторов при депрессии и их избытка при мании, особенно в 1960-1970-е годы.
К сожалению, на сегодняшний день эти попытки дали неоднозначные и порой сбивающие с толку результаты, что служит поводом для дальнейшего поиска лучших объяснений потенциальной связи между моноаминами и расстройствами настроения.
Гипотеза моноаминовых рецепторов и экспрессии генов
В связи перечисленными и другими трудностями, связанными с моноаминовой гипотезой, внимание исследователей этиологии расстройств настроения переключилось с самих моноаминовых нейромедиаторов на их рецепторы и вызываемые этими рецепторами последующие молекулярные события, в том числе регуляцию экспрессии генов. Также внимание было обращено на роль факторов роста. Существенный интерес исследователей вызывает также влияние генетических и средовых факторов на регулируемые моноаминами нейронные контуры головного мозга. Особенно интересно то, что происходит, когда эпигенетические изменения, развивающиеся вследствие стрессовых переживаний, сочетаются с наследованием различных генов риска, делающих индивида уязвимым по отношению к таким средовым стрессорам.
Согласно гипотезе нейротрансмиттерных рецепторов, аномалии в моноаминовых рецепторах приводят к депрессии. Таким образом, если центральной темой моноаминовой гипотезы депрессии является истощение моноаминовых нейромедиаторов, то гипотеза нейротрансмиттерных рецепторов развивает эту тему дальше: истощение нейромедиатора приводит к компенсаторной UP-регуляции, то есть к увеличению количества постсинаптических нейротрансмиттерных рецепторов.
Однако прямые доказательства этой гипотезы также отсутствуют. Посмертные исследования регулярно демонстрируют увеличение числа серотониновых 5НT2-рецепторов в лобной коре пациентов, совершивших самоубийство. Также некоторые нейровизуализационные исследования выявили аномалии серотониновых рецепторов у пациентов с депрессией.
Однако такой подход пока несостоятелен в определении достоверных и воспроизводимых молекулярных повреждений моноаминовых рецепторов при депрессии. Таким образом, на сегодняшний день не существует ясных и убедительных доказательств того, что причиной депрессии является дефицит моноаминов, то есть доказательств реального дефицита моноаминов.
Аналогично нет ясных и убедительных доказательств того, что причиной депрессии являются аномалии моноаминовых рецепторов. Невзирая на очевидную упрощенность представления о расстройствах настроения с позиции моноаминовой гипотезы, она была очень ценной, поскольку сфокусировала внимание на трех моноаминовых нейротрансмиттерных системах: норадреналиновой, дофаминовой и серотониновой.
Это привело к значительно лучшему пониманию физиологических функций этих нейромедиаторов. Особенно это касается понимания различных механизмов, за счет которых все известные антидепрессанты усиливают нейротрансмиссию в одной или в нескольких моноаминовых нейротрансмиттерных системах.
Также прояснились механизмы воздействия некоторых стабилизаторов настроения на моноаминовые системы.
В настоящее время исследования направлены на изучение возможности неполноценной передачи нисходящего сигнала в моноаминовых нейротрансмиттерных системах, имеющей место в условиях нормального количества нейромедиаторов и рецепторов.
Таким образом, предполагаемые молекулярные нарушения при депрессии могут заключаться в молекулярных событиях, происходящих дистальнее рецептора, в каскадной системе передачи сигнала и в экспрессии соответствующих генов. Различные молекулярные нарушения могут объяснять развитие мании и биполярного аффективного расстройства (Что такое БАР?).
Стресс и гены уязвимости
Современные теории расстройств настроения не рассматривают идею о том, что какой-то определенный ген вызывает депрессию или манию. Однако расстройства настроения могут быть вызваны связью среди многих генов уязвимости и многих стрессоров окружающей среды. Это, в свою очередь, ведет к нарушению обработки информации в специфических нейронных контурах головного мозга, а впоследствии - к различным симптомам депрессивного или маниакального эпизода.
Многие из генов, считающихся генами уязвимости при шизофрении, рассматриваются также в качестве генов уязвимости при биполярном аффективном расстройстве. Подробное обсуждение генов биполярного расстройства или большой депрессии выходит за рамки содержания данной статьи, однако стоит обратить внимание на один из генов уязвимости при депрессии. Он кодирует серотониновый транспортёр (SERT, serotonin transporter) (то есть насос обратного захвата серотонина), который является мишенью для действия антидепрессантов из групп СИОЗС и СИОЗСН (Чем антидепрессанты отличаются друг от друга?). Имеющийся с рождения тип серотониновых транспортёров отчасти определяет склонность миндалевидного тела к чрезмерной реакции на предъявляемые изображения угрожающих лиц, а также склонность к развитию депрессии при воздействии многочисленных стрессоров. Помимо этого, тип транспортёра серотонина определяет вероятность развития ответа на терапию антидепрессантами из групп СИОЗС и СИОЗСН, a также переносимость этих препаратов.
Считается, что изображения угрожающих лиц оказывают стрессовую нагрузку на миндалевидное тело и его нейронные контуры, что может быть выявлено с помощью современных методов нейровизуализации. Носители s-варианта гена SERT более склонны к развитию аффективного расстройства при воздействии многочисленных стрессоров, кроме того, у таких лиц могут отмечаться более выраженная атрофия гиппокампа и более выраженные когнитивные симптомы, а также более низкий уровень терапевтического ответа на антидепрессанты из групп СИОЗС и СИОЗСН либо худшая переносимость данных препаратов.
Воздействие многочисленных стрессоров, с другой стороны, может привести к скрытой гиперактивности и неэффективной обработке в миндалевидном теле информации, касающейся аффективных нагрузок, что впоследствии приведет к развитию большого депрессивного эпизода. Дело в том, что тип гена, кодирую- щего серотониновый транспортёр, может изменить эффективность обработки эмоциональной информации в миндалевидном теле и, следовательно, способен влиять на риск развития депрессии при воздействии многочисленных стрессоров во взрослом возрасте.
С другой стороны, у носителей I-варианта гена SERT отмечается меньшая реактивность миндалевидного тела на предъявление изображений угрожающих лиц, меньшая вероятность развития большого депрессивного эпизода при воздействии многочисленных стрессоров, а также большая вероятность развития терапевтического ответа либо хорошей переносимости антидепрессантов из групп СИОЗС и СИОЗСН в случае, если депрессивный эпизод все же разовьется. Наличие l- или s-типа гена SERT, кодирующего серотониновый транспортёр, объясняет лишь небольшое число связанных с развитием депрессии характеристик и, следовательно, не позволяет предсказать развитие депрессии у конкретного индивида.
Тем не менее этот пример доказывает значимость генов в целом и генов серотониновых нейронов в частности в регуляции миндалевидного тела и в определении вероятности развития большой депрессии при воздействии стресса. Таким образом, врожденным, по-видимому, является не страх, а уязвимость или устойчивость к развитию депрессии в ответ на воздействие стрессовых факторов во взрослом возрасте, особенно если они хронические, многочисленные и тяжёлые.
Стресс, нейротрофический фактор мозга и атрофия головного мозга при депрессии
Некоторые исследования показывают, что депрессия имеет связь с атрофией головного мозга. Степень атрофии различается в зависимости от возраста, продолжительности и тяжести депрессии, наличия других заболеваний.
Это может приводить к ухудшению памяти, когнитивным нарушениям, снижению концентрации и повышенному риску неврологических заболеваний.
Важно отметить, что депрессия сама по себе может повлиять на результаты исследований из-за снижения активности и мотивации участников.
Ген нейротрофического фактора мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) рассматривается в качестве одного из предполагаемых участков возможного дефекта передачи сигнала от рецепторов при депрессии.
В норме BDNF поддерживает жизнеспособность нейронов мозга, однако в условиях стресса экспрессия гена BDNF может быть подавлена.
Изменения концентраций нейромедиаторов (серотонин, дофамин, норадреналин) вместе с дефицитом BDNF могут привести к атрофии и гибели уязвимых нейронов (клеток мозга) в гиппокампе и в других областях мозга.
Более пристальные исследования позволят лучше понять механизмы этого феномена и разработать более эффективные методы лечения и профилактики. Важно помнить, что депрессия — серьезное состояние, и требует квалифицированной помощи от специалистов.
Связь между депрессией и атрофией мозга подчеркивает важность раннего диагноза и лечения депрессии для сохранения здоровья мозга
Как быть, если я ничего не понял?
Не страшно, целью этой статье не было сделать читателя кандидатом медицинских наук, главное - уловить суть, что, не смотря на то, что мы не всё понимаем в механизме развития депрессии, мы знаем достаточно много, что выявить её и подобрать способ лечения.
А также, важно понимать, что развитие расстройств настроения связано с комбинацией внутренних и внешних факторов. Поэтому не обязательно депрессии предшествует какое-то очевидно травмирующее событие.
Источник Neuroscience Education Institute (NEI)
* * *
Эта обобщенная информация представляет собой ограниченное изложение информации о диагнозе, лечении и / или лекарствах. Она не претендует на полноту и должна использоваться как инструмент, помогающий пользователю понять и / или оценить потенциальные варианты диагностики и лечения. Оно НЕ включает в себя всю информацию о состояниях, методах лечения, медикаментах, побочных эффектах или рисках, которые могут относиться к конкретному пациенту. Оно не предназначено в качестве медицинского совета или замены медицинского совета, диагностики или лечения поставщика медицинских услуг, основанного на обследовании поставщиком медицинских услуг и оценке конкретных и уникальных обстоятельств пациента. Пациенты должны проконсультироваться с поставщиком медицинских услуг для получения полной информации о своем здоровье, медицинских вопросах и вариантах лечения, включая любые риски или преимущества, связанные с приемом лекарств. Эта информация не подтверждает, что какие-либо методы лечения или медикаменты безопасны, эффективны или одобрены для лечения конкретного пациента.