Нейротрансмиссия определяется как передача нервного импульса от одного нейрона к другому через синапс путем выделения медиатора в синаптическую щель, вызывающего ответную реакцию в другом нейроне.
Рецепторы НТ, реагирующие на медиаторы - трансмембранные протеины, расположенные на постсинаптической поверхности клетки мишени. Выделяют:
Ионотропные рецепторы - формируют канал для прохода ионов, когда они связывают трансмиттер.
Метаботропные рецепторы - взаимодействуют с системами вторичного мессенджера.
Трансмиссия в электрических синапсах стереотипна и практически мгновенна.
Химическая (специализированная форма секреции) – довольно сложная, включает медленное и быстрое высвобождение НТ, количество которых в настоящее время насчитывает около 100. Имеет значение длительность высвобождения и объем НТ. Помимо этого клетка-мишень располагается на расстоянии, что обуславливает т.н. синаптическую задержку.
Действительный НТ должен синтезироваться нейроном в достаточном количестве, концентрироваться в нервных окончаниях и при возбуждении нейронов, легко удаляться от мишени.
Нейротрасмиттеры делятся на:
Нейромедиаторы – прямая передача импульса (определяют функциональное состояние постсинаптической клетки). Главные аминокислоты (глутамат, аспартат) АХ (открывает быстрые Na каналы)
Нейромодуляторы модифицируют эффекты нейромедиаторов (могут образовываться и глией). Эффекты более сложные (белковые рецепторы медленные.
Нейромодуляторы – являясь НТ опосредуют свой эффект не через ионы, а через метаботропные рецепторы - нейростероиды.
Различают возбуждающие, ингибирующие, тормозящие НТ По химической структуре НТ могут быть: аминокислотами, аминами, нейропептидами, стероидами, нуклеозидами и нуклеотидами.
НТ связываются со своими специфическими рецепторами проходя через синаптическое пространство. Синаптическая щель имеет ширину 10-50 нм (не у млекопитающих встречаются около 2 нм - электрические синапсы).
В одном синапсе могут быть индифицированы несколько медиаторов (напр. один расширяет сосуды, другой – стимулирует эффекторные клетки, что позволяет более точно управлять работой подчиненных клеток.
Внутрь клетки поступает только сигнал, т.к. нет необходимости проникновения НТ ч/з мембрану.
Рецепторы НТ – регуляторные субъединицы быстрых ионных каналов (Na+ или Cl-).
Важный класс нейромодуляторов - моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины. КА синтезируются из аминокислоты тирозина. Обеспечивают функционирование симпато-адреналовой системы.
ДОФАМИН (ДА) – постганглионарный симпатический НТ. Один из химических факторов внутреннего подкрепления, важная часть «системы поощрения» мозга. Вызывает чувство удовлетворения. Синтезируется из тирозина. Освобождается в основном в синапсах базальных ядер. Существует пять типов метаботропных ДА рецепторов. представлены в черной субстанции и вентральной тегментальной области; ДА клетки имеют проекции в подкорковые узлы, гипоталамус, и лимбическую систему. ДА — тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора ацетилхолина, который при паркинсонизме проявляет избыточную активность, тормозит его выделение. Регулятор произвольного движения, мышления и планирования. Однако эффекты ДА намного сложнее. Он способствует как повышенному настроению и эмоциональному удовлетворению, так и нестандартной активности мозга (в том числе, вероятно, и творческой), роль в системе поощрений. При шизофрении – отводится большое значение действию дофамина (большинство эффективных лекарств (нейролептики) блокируют рецепторы ДА).
НОРАДРЕНАЛИН (НА) — Важнейший «медиатор бодрствования». НА проекции участвуют в восходящей ретикулярной активирующей системе. Количество НА нейронов – несколько тысяч с широким полем иннервации в ЦНС. Нейротрансмиттер нисходящих проводящих путей симпатических нервов. Создается путем введения гидроксильной группы в углеродную цепь дофамина. Накапливается в нейронах голубого пятна, которое имеет распространенные проекции в коре головного мозга, мозжечке и спинном мозге. НА вызывает накопление в клетке ионов Са2+ (через α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация. Стимулирует память, целесообразное поведение, эмоции и мышление. Выделяется в синапс при эмоциях (при гневе, ярости), снижает депрессию, тоску. Высокая концентрация а2 рецепторов в задних рогах спинного мозга. Введение НА в спинной мозг угнетает активность ноцицепторов задних рогов – снижает реакцию на повреждение (вероятно за счет а2 рецепции). а2- агонист – клофелин при введении в спинной мозг угнетает реакцию ноцицепторов в задних рогах (аналгезия).
Третий КА — АДРЕНАЛИН. Возбуждающий НТ, роль в синаптической передаче до конца не ясна. Освобождается из мозгового вещества надпочечников, где превращается в адреналин путем метилирования. Реализует реакцию типа «бей или беги». Секреция резко повышается при болевых феноменах, стрессе, ситуациях опасности, тревоге, страхе, травмах, ожогах, шоковых состояниях. Адреналин можно расценивать как гормон, т.к. не участвует напрямую в проведении импульса. Поступая в кровь, вызывает серию реакций.
Адреналин и НА тесно связаны между собой и синтезируется из последнего.
КА важны при стрессе, активируют процессы распада и выработки энергии, вызывают освобождение других гормонов стресса, особенно глюкокортикостероидов, стимулируют основные физиологические системы – устойчивость организма.
Однако те же КА через α2-адренорецепторы снижают концентрации ионов Са2+ и цАМФ, что приводит к уменьшению выделения НА и других НТ. Эта отрицательная обратная связь предупреждает перевозбуждение, снижает тонус головного мозга. Один и тот же НТ — НА через разные рецепторы может давать противоположные эффекты.
СЕРОТОНИН — индолалкиламин, обнаружен в стволе головного мозга (ростровентральный участок продолговатого мозга) и энтерохромаффинных клетках кишечника. Существует 14 рецепторов чувствительных к серотонину. Нисходящий НТ АНЦС. Аналогичен эффекту ацетилхолина. Ликвидирует боль при сигналах в спинной мозг. Серотонин снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и впадение в зимнюю спячку, увеличивает пищевые и снижает болевые условные рефлексы, способствует обучению.
ГИСТАМИН существует около 100 000 гистаминергических нейронов в мозге, которые располагаются в задней области гипоталамуса и имеют распространенные проекции. Установлено три типа рецепторов, все метаботропные. Центральные гистаминергические нейроны контролируют аппетит и регулируют секрецию гормонов гипофиза. На периферии, гистамин известен как гормон, для воспалительной реакции, и в активности внешнесекреторных желез, например, в секреции желудочно-кишечного тракта.
АЦЕТИЛХОЛИН – важнейший НТ для постганглионарных парасимпатических нервов (воздействие на мускариновые рецепторы), симпатических и парасимаптических преганглионарных нервов (воздействие на никотиновые рецепторы), преганглионарных автономных нейронов, иннервиврующих мозговое вещество надпочечников, моторные пластинки скелетных мышц и является важнейшим медиатором ЦНС, который представлен в сером веществе полушарий, базальных ганглиях, таламусе, передних рогах боковых желудочков, вегетативных центрах.
Нейротрансмиссия в автономных ганглиях опосредуется через никотиновые холинергические рецепторы. Терминология - никотиновые и мускариновые связана с названием лигандов активирующих эти рецепторы. КИНИНЫ – высокоактивные пептиды относятся к калликреин- кининовой системе важному адаптационно-защитному (регуляторному) звену организма. Кинины крови и межтканевой жидкости играют роль в регуляции всех жизненно важных физиологических и биологических процессов (адаптация, рецепция, морфологическое преобразование клетки).
БРАДИКИНИН - основной кинин крови, регулятор водного и электролитного баланса, сокращения гладкой мускулатуры, вазодилатации.
Медиатор воспаления в т.ч. аллергии: усиливает сосудистую проницаемость, активность нейтрофилов, способствует дегрануляции тучных клеток с выделением гистамина, освобождает интерлейкины, способствует репарации, обладает инсулиноподобным действием (стимулирует захват глюкозы тканями, изменяет состояние ГЭБ). Обладает прямым и непрямым возбуждающим действием на окончания чувствительных волокон – активация мембранных белков, а также стимулирует синтез медиаторов воспаления в клетках, что в конечном счете приводит к изменению проницаемости ионных каналов мембран и генерации нервных импульсов.
ЛЕЙКОТРИЕНЫ - производные арахидоновой кислоты. Вместе с гистамином медиатор ранней фазы аллергии. Гистамин вызывает быстрый ответ, лейкотриены – отсроченный (хемотаксис, экссудация плазмы).
НЕЙРОПЕПТИДЫ. Образуются нейронами мозга. В отличие от типичных НТ существуют в организме длительно, тем самым достигают удаленных синапсов. На одну и ту же клетку-мишень может действовать несколько НТ, а один и тот же нейропептид – сразу на несколько мишеней. Благодаря этому создаются соответствующие «функциональные состояния» нервной системы. Каждое из них может переходить в другое, составляя биологический смысл существования такого количества НТ.
Все нейропептиды, в т.ч. НТ подразделяются на 18 семейств (по нескольку десятков в каждом. В качестве нейромодуляторов оказывают нейротропное или психотропное действие.
Интенсивность боли во многом зависит от выработки полипептидных трансмиттеров (эндорфины, энкефалины); продуктов деятельности гипоталамуса, гипофиза (АКТГ, ТТГ и др.).
Эндорфины контролируемые АНЦС → психофизиологические эффекты (гедония- наслаждение, привязанность, тоска по удовольствиям). При патологической боли эти функции страдают в последнюю очередь. Вызывает более глубокие изменения психики АНЦС – формируя многие болезни.
Практически все нейропептидные опиоиды оказывают морфино- подобное действие (обезболивание, регуляция эмоций, моторной активности и др.). Представители других семейств обеспечивают иные эффекты, но в большинстве в той или иной мере влияют на АНЦС.
Нейропептиды диффузной нейроэндокринной системы (ДЭС), клетки которой имеют сходство с пептидергическими нейронами (сомастатин, субстанция Р, эндорфины и др.) содержатся в нейронах тучных клеток, секреторных кардиомиоцитах и клетках ДЭС. Последняя образована апудоцитами (АРUD-клетками) секретирующими клетками.
Нейроны ЦНС и ВНС - важные источники гормонов и нейропептидов.
L-ГЛУТАМАТ распространенная аминокислота. По меньшей мере, половина всех синапсов в мозге - глутаминергические, и большая их часть - возбуждающие. Установлено пять типов возбуждающих глутаматных рецепторов. Пять типов ионотропных возбуждающих рецепторов. NMDA рецепторы глутамата (N-метил-D-аспартат) играют ключевую роль в обучении и памяти. Другие глутаматные рецепторы - метаботропные, и опосредуют модулирующее синаптическое действие. При повреждении мозга – выброс глутамата обеспечивает активность рецепторов – эксайтотоксичность.
ГАМК - γ-амино-бутировая кислота (гаммааминомасляная кислота). Главный (ингибиторный) медиатор мозга. Тормозной НТ в синапсах вегетативных ганглиев. Образуется из НТ глутамата (связь с субъединицами хлорных каналов – быстрое открытие и вход хлора в клетку). ГЛИЦИН в спинном мозге - спутник холинергических нейронов. синтезируется из серина. Основной ингибирующий нейротрансмиттер в спинном мозге и сетчатке.
Субстанция Р концентрируется в гипоталамусе, поддерживает болевую стимуляцию, вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением серотонина. Воздействует на эндотелий высвобождая кинины и оксид азота.
Повреждение нерва → субстанция Р находящаяся вместе с глутаматом в центральных терминалях первичных афферентов взаимодействует с нейрокинин-1рецепторами (NK-1) постсинаптической мембраны → повышение концентрации в/клеточного Са и активация MNDA рецепторов.
Са в клетке активирует факторы выработки NO – проноцицептивное значение. Его синтез повышается, особенно в нейронах задних рогов. Интенсивность продукции NO определяется уровнем активности глутамата – основного медиатора боли. NO выступает в роли мультипликатора глутаматергического сигнала, облегчая афферентацию, способствует обострению и хронизации боли.
Эти положения подтверждаются: ингибиторы NO-синтазы и анатагонисты глутаматных рецепторов → Снижение боли, метаболических и вегетативных расстройств.
Развитие НБ связано не только с активацией первичных ноцицепторов но и с нарушением процессов центрального торможения. Выброс тормозных медиаторов (опиоиды, ГАМК, НА, серотонин, дофамин, соматостатин) угнетает выброс возбуждающих медиаторов.
АТФ - пуриновый нуклеотид. Универсальный источник энергии в клетке, а также - НТ. Изменились представления (принцип Дейла) на вегетативную регуляцию, когда один нейрон может вырабатывать, накапливать и выделять только один нейромедиатор. Например, считалось, что симпатические нейроны выделяют только НА, а парасимпатические — только ацетилхолин. Концепция котрансмиссии нейромедиаторов сформулирована в 1980-х годах.
В настоящее время пуринергическую нейротрасмиссию не считают сугубо нейромедиаторной, а рассматривают её как общую систему передачи сигналов между клетками тканей. Удаление трансмиттеров.
Энзимная деградация. В основном дегидролизует НТ (ацетилхолинэстераза), при этом одна молекула НТ связывается онократтно с рецептором. Не все энзим располагаются в синапсах (КОМТ, МАО.
Специфическое поглощение. НТ перемещается в пресинаптический нейрон транспортным механизмом, используется для нового синтеза НТ.
Диффузия – удаление путем диффузии.
АЛГОГЕННЫЕ вещества (медиаторы боли):
ТКАНЕВЫЕ – выделяются из поврежденных клеток, развитии воспаления в тканях (амины - гистамин, серотонин; пептиды - субстанция Р, ассоциированный с геном кальцитонина; простогландины и лейкотриены; ацетилхолин, НА, адреналин; аминокислоты – глютамат; капсаицин, ионы Н+ К+ ; лейкотриены; нейтрофины и цитокины; свободные радикалы; АТФ).
ПЛАЗМЕННЫЕ – из эндотелия (кинины - брадикинин, калидин).
Повышают чувствительность (сенситизацию) ноцицепторов → периферическая сенситизация
Максимальная сенситизация возникает при инстилляции «коктейля» основных медиаторов боли при воспалении, особенно в условиях низкой рН (менее 6,1).
Ноцицептивная информация с участием НТ и нейромодуляторов, передается, в основном спиноталамическим, спиноретикулярным, а также спиномезенцефалическим трактами в таламус, а затем через лучистый венец в постцентральную извилину, поля SI-III или поля 1-3 (по Бродману).
