СМИРИТЬСЯ ИЛИ БОРОТЬСЯ!? ПИЩЕВЫЕ ВОЛОКНА. ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ. ПРОДУКТЫ МЕТАБОЛИЗМА БАКТЕРИЙ ЖКТ И ТО,КАК ОНИ НА НАС "ВЛИЯЮТ"!

Пищевые волокна в регуляции метаболизма глюкозы и липидов

СОКРАЩЕНИЯ-АББРЕВИАТУРА

NDFC -nondigestible fermentable carbohydrates (NDFCs)

(NDCs) nondigestible carbohydrates (NDCs)- неперевариваемые углеводы (NDC)

NDFC - неперевариваемые ферментируемые углеводы (NDFC)

(GI) gastrointestinal - Гастроинтестинальный- желудочно-кишечный

(MACs) microbiota-accessible carbohydrates-

SCFA- короткоцепочечные жирные кислоты

CNCD -chronic noncommunicable diseases (CNCDs)-- ХНИЗ - хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ)

Было показано, что пищевые волокна положительно регулируют метаболизм глюкозы у людей посредством короткоцепочечных жирных кислот, образующихся при ферментации волокон в толстой кишке. Метаболизм глюкозы строго регулируется уровнями гормона инсулина [115]

115.Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nat. Cell Biol. 2001;414:799–806. doi: 10.1038/414799a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

и нарушения этой регуляции связаны с различными заболеваниями, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания [116]

• 116.Parekh S., Anania F.A. Abnormal Lipid and Glucose Metabolism in Obesity: Implications for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2007;132:2191–2207. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.055. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Существуют четкие ассоциации между долгосрочным потреблением клетчатки и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа [117]

Наше исследование показывает, что потребление пищевых волокон имеет независимую ассоциацию «доза-реакция» с низким и средним прогнозируемым риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни после корректировки с учетом потенциальных факторов, что еще раз доказывает, что диета, богатая клетчаткой, может помочь снизить риск высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни, особенно в группах молодого и среднего возраста.

Полезные изменения в диете в молодом и среднем возрасте могут снизить долгосрочный риск сердечно-сосудистых заболеваний. У участников пожилого возраста мы не наблюдали значимой связи между потреблением пищевых волокон и риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни.

Существует несколько потенциальных причин для этого дифференциального вывода.

Во-первых, полезный эффект потребления пищевых волокон на снижение уровней основных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний может развиваться в течение длительного периода времени.

Во-вторых, у пожилых людей уже более высокая нагрузка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому более поздняя модификация диеты может оказать меньшее влияние.

Более того, мы не сможем обнаружить эту связь из-за отсутствия статистической мощности с меньшим количеством взрослых пожилого возраста в группе с низким прогнозируемым риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни.

Более высокая распространенность диабета среди лиц с более высоким потреблением пищевых волокон является удивительной.

Пациенты с диабетом, как правило, ограничивают потребление энергии и меняют свои привычки в еде, или сообщают, что они это делают, что могло объяснить их обогащение в квартиле с самым высоким потреблением волокон в нашем исследовании.

117.Ning H., Van Horn L., Shay C.M., Lloyd-Jones D.M. Associations of Dietary Fiber Intake with Long-Term Predicted Cardiovascular Disease Risk and C-Reactive Protein Levels (from the National Health and Nutrition Examination Survey Data (2005–2010)) Am. J. Cardiol. 2014;113:287–291. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.09.020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Короткоцепочечные жирные кислоты активируют GPR43 в толстой кишке и стимулируют выработку и секрецию GLP-1, который может напрямую стимулировать инсулин и ингибировать секрецию глюкагона посредством взаимодействия с β-клетками поджелудочной железы [112].

12.Wei Y., Mojsov S. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: Brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences. FEBS Lett. 1995;358:219–224. doi: 10.1016/0014-5793(94)01430-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Tissue‐specific expression of the human receptor for glucagon‐like peptide‐I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences

Кроме того, было продемонстрировано, что GLP-1 может улучшать восприимчивость β-клеток к глюкозе, даже в β-клетках, которые устойчивы к глюкозе [118,119].

• 118.Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B., Calzi S.L., Khoury N., Noushmehr H., Bertolotto C., Di Mario U., Harlan D.M., Perfetti R. Glucagon-Like Peptide 1 Inhibits Cell Apoptosis and Improves Glucose Responsiveness of Freshly Isolated Human Islets. Endocrinology. 2003;144:5149–5158. doi: 10.1210/en.2003-0323. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 119.Xiong X., Shao W., Jin T. New insight into the mechanisms underlying the function of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 in pancreatic β-cells. Islets. 2012;4:359–365. doi: 10.4161/isl.23345. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

New insight into the mechanisms underlying the function of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 in pancreatic β-cells: The involvement of the Wnt signaling pathway effector β-catenin - PMC

Ген проглюкагона (gcg) экспрессируется в α-клетках поджелудочной железы, эндокринных клетках L-типа в кишечнике и некоторых нейрональных клетках в стволе мозга.1,2

• 1.Jin T. Mechanisms underlying proglucagon gene expression. J Endocrinol. 2008;198:17–28. doi: 10.1677/JOE-08-0085. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 2.Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20:876–913. doi: 10.1210/er.20.6.876. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Три органа экспрессируют одну и ту же кДНК gcg, которая кодирует идентичный прогормон, известный как проглюкагон.

Тканеспецифические посттрансляционные процессы приводят к образованию различных профилей пептидов, полученных из проглюкагона, включая три основных пептидных гормона, известных как глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2).

Глюкагон в основном вырабатывается в поджелудочной железе, в то время как кишечник вырабатывает GLP-1 и GLP-2, но не глюкагон.

Панкреатический глюкагон является основным контррегуляторным гормоном инсулина в регуляции гомеостаза глюкозы.

Однако вырабатываемый кишечником GLP-1 является инкретином, оказывающим противоположное действие глюкагону посредством стимуляции секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы.

GLP-2 известен как фактор роста для эпителия тонкого кишечника.1,2

• 1.Jin T. Mechanisms underlying proglucagon gene expression. J Endocrinol. 2008;198:17–28. doi: 10.1677/JOE-08-0085. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Глюкагон вырабатывается и выделяется α-клетками поджелудочной железы. Основной физиологической функцией глюкагона является стимуляция высвобождения глюкозы печенью, и он использовался при лечении пациентов с гипогликемией и другими расстройствами (Sinclair & Drucker 2005).

Глюкагон выполняет свои биологические функции посредством связывания со своим рецептором, который экспрессируется в мозге, поджелудочной железе, тонком и толстом кишечнике, почках и, что более важно, печени и жировой ткани (Jelinek et al. 1993, Campos et al. 1994, Burcelin et al. 1996, Christophe 1996). GLP-1 и GLP-2 вырабатываются и высвобождаются из энтероэндокринных L-клеток в дистальном отделе подвздошной кишки, толстом кишечнике и некоторых нейрональных клетках мозга (Brubaker & Drucker 2004, Kieffer 2004, Drucker 2006).

GLP-1 стимулирует секрецию инсулина после приема пищи и активирует транскрипцию и биосинтез инсулина (Brubaker & Drucker 2004, Kieffer 2004, Drucker 2006, Doyle & Egan 2007).

Кроме того, GLP-1 может стимулировать пролиферацию и неогенез панкреатических β-клеток (Brubaker & Drucker 2004, List & Habener 2004, Bonner-Weir & Weir 2005, Drucker 2006, Wideman et al. 2006, 2007, Doyle & Egan 2007).

Агонист рецептора GLP-1 длительного действия (GLP-1R), эксендин-4, использовался в дифференциации или трансдифференциация инсулин-продуцирующих клеток как из соматических, так и из эмбриональных стволовых клеток (Abraham et al. 2002, Brubaker & Drucker 2004, Kieffer 2004, List & Habener 2004, Bonner-Weir & Weir 2005, Doyle & Egan 2007).

Другие физиологические функции GLP-1 включают ингибирование высвобождения глюкагона и опорожнения желудка, а также повышение периферической чувствительности к инсулину (Drucker 2002).

Кроме того, введение GLP-1 в мозг ингибирует потребление пищи (Turton et al. 1996, Meeran et al. 1999).

На основании этих результатов был разработан и клинически одобрен экзенатид (коммерчески известный как Byetta) для лечения сахарного диабета II типа (T2D) и связанных с ним расстройств (Holst 2006).

GLP-2 ко-экспрессируется с GLP-1 в кишечных L-клетках и мозге. Функция GLP-2 была впервые идентифицирована Drucker et al. (1996) как фактор роста тонкого кишечника.

Он стимулирует пролиферацию клеток крипт тонкого кишечника и ингибирует апоптоз клеток (Drucker 2001, Jeppesen 2003).

Это свойство делает GLP-2 потенциальным терапевтическим средством при лечении кишечных травм (Jeppesen 2003).

Кроме того, другой кишечный продукт, оксинтомодулин, может оказаться полезным в качестве препарата против ожирения (Murphy et al. 2006).

Чтобы устранить эти несоответствия, Бинделс и коллеги предложили обновить определение пребиотика до «неперевариваемого соединения, которое посредством его метаболизма микроорганизмами в желудочно-кишечном тракте модулирует состав и/или активность микробиоты ЖКТ, тем самым оказывая полезное физиологическое воздействие на хозяина» (28).

Устраняя требование специфичности, это определение охватывает сложность метаболических взаимодействий хозяина и микроба и фокусируется на экологических и функциональных особенностях микробиоты, которые с большей вероятностью будут иметь отношение к физиологии хозяина, таких как выработка короткоцепочечных жирных кислот.

Тем не менее, консенсус относительно определения пребиотика не был достигнут (32), и некоторые ученые предпочитают вообще отказаться от этого термина (35).

Однако, по мнению авторов, термин остается полезным, поскольку он стал хорошо известен в научном сообществе и признан регулирующими органами, промышленностью, потребителями и специалистами в области здравоохранения.

Поэтому концепция пребиотика может оставаться ценной после устранения несоответствий в определении.

Во-первых, исходя из самых современных научных знаний, слишком упрощенно классифицировать микробы ЖКТ как «хорошие» или «плохие». Микробы могут обладать как полезными, так и вредными чертами, штаммы одного вида могут сильно различаться по своим свойствам, и их роль в значительной степени зависит от контекста (например, генетическая предрасположенность хозяина, физиология хозяина, экология микробов ЖКТ, диета и т. д.).

Во-вторых, утверждается, что конкретные цели должны выходить за рамки видов Bifidobacterium и Lactobacillus, поскольку многие роды бактерий (Akkermansia, Eubacterium и Fecalibacterium) связаны с пользой для здоровья (37–40), включая таксоны, ранее считавшиеся вредными, такие как Clostridia и Bacteroides (41, 42).

В-третьих, учитывая, что микробиота ЖКТ функционирует как сложное сообщество, может быть крайне важно поддерживать такие характеристики сообщества, как разнообразие, стабильность и функциональность экосистемы (например, выход короткоцепочечных жирных кислот [SCFA]), которые все положительно коррелируют со здоровьем (43–45).

С этой целью образование SCFA не зависит от селективной ферментации. Более того, хотя сообщалось, что некоторые штаммы бифидобактерий и лактобацилл производят бутират и пропионат (46), которые являются SCFA с наибольшим количеством доказательств влияния на здоровье (17), из метаболизма аминокислот, производимые количества (<150 мкМ) составляют менее 1% от того, что бактерии производят при ферментации углеводов (46, 47). У бифидобактерий и лактобацилл отсутствуют биосинтетические пути для производства бутирата и пропионата из ферментации углеводов (48–51),

и поэтому они не могут быть целью пребиотиков, направленных на повышение содержания этих короткоцепочечных жирных кислот.

В-четвертых, исследования на людях с использованием секвенирования следующего поколения показали, что реакция микробиома ЖКТ на NDFC, которые в настоящее время считаются пребиотиками, такие как инулин, не столь избирательна, как считалось ранее (52), в то время как NDFC, которые считались широко ферментируемыми, приводят к ограниченным сдвигам микробиома ЖКТ (53–55).

В этом отношении важно учитывать, что ни один углевод не ферментируется исключительно одним или двумя видами (отчасти потому, что бактериальные признаки разделяются между бактериями посредством горизонтального переноса генов [56]), и ни один углевод не ферментируется широко, особенно в конкурентных условиях в пределах желудочно-кишечного тракта (57).

Таким образом, недавнее предложение консенсусной группы ISAPP о том, что селективность «может распространяться на несколько микробных групп, но не на все» (29), по сути, будет означать, что любой углевод будет считаться пребиотиком.

Представление о том, что углеводы, в настоящее время принятые в качестве пребиотиков, не используются микробиотой ЖКТ по-разному по сравнению с «обычными» пищевыми волокнами, недавно было продемонстрировано с использованием in vitro фекальной ферментации инулина (хорошо описанного пребиотика) и пектина (не считающегося пребиотиком) (58).

Оба углевода вызвали множественные субстрат-специфические сдвиги состава. Ферментация инулина привела к увеличению обилия пяти таксонов, в то время как ферментация пектина привела к обогащению семи различных таксонов.

Тем не менее, оба углевода привели к сопоставимым количествам короткоцепочечных жирных кислот (58).

Это иллюстрирует, что как инулин, так и пектин могут привести к специфическому обогащению различных видов бактерий среди микробиома ЖКТ, что позволило бы смолам

• 2.Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20:876–913. doi: 10.1210/er.20.6.876. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Рисунок 2. Иллюстрация сигнального пути Wnt. Без стимуляции лиганда Wnt, β-кот заперт внутри "разрушительного комплекса", фосфорилированный белковой киназой GSK-3 и CK-1α на Ser33 и прилегающих позициях Ser, а затем деградирован протеасом (слева).

После стимуляции лиганда Wnt и активации Dishvelled (Dvl), β-кот вырвается из ловушки, входит в ядро и образует двухпартийный транскрипционный фактор cat/TCF, который приводит к стимуляции целевого экспрессии гена Wnt (средний уровень).

GLP-1 был показан для того чтобы активировать кАМПидальный киназу протеина А (ПКА), и стимулировать β-кошачьё Ser675 фосфорилирование, которое положительно связано с его ядерным транслотированием и выражением гена Wnt целевого (справа).

Кроме того, пропионат в основном используется для глюконеогенеза печени [105].

105.Deehan E.C., Duar R.M., Armet A.M., Perez-Munoz M.E., Jin M., Walter J. Modulation of the Gastrointestinal Microbiome with Nondigestible Fermentable Carbohydrates to Improve Human Health. Microbiol. Spectr. 2018;5:453–483. doi: 10.1128/microbiolspec.bad-0019-2017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Однако было также показано, что этот SCFA стимулирует секрецию инсулина β-клетками in vitro, независимо от описанного механизма GLP-1 [120].

120.Pingitore A., Chambers E.S., Hill T., Maldonado I.R., Liu B., Bewick G., Morrison D.J., Preston T., Wallis G.A., Tedford C., et al. The diet-derived short chain fatty acid propionate improves beta-cell function in humans and stimulates insulin secretion from human islets in vitro. Diabetes Obes. Metab. 2016;19:257–265. doi: 10.1111/dom.12811. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Также было показано, что SCFA могут ингибировать печеночный глюконеогенез, активируя кишечный глюконеогенез [107].

107.De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., Bäckhed F., Mithieux G. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits. Cell. 2014;156:84–96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Снижение печеночного глюконеогенеза имеет клиническое значение, поскольку оно связано с резистентностью к инсулину и развитием некоторых хронических заболеваний кишечника [121,122].

• 121.Magnusson I., Rothman D.L., Katz L.D., Shulman R.G., Shulman G.I. Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. A 13C nuclear magnetic resonance study. J. Clin. Investig. 1992;90:1323–1327. doi: 10.1172/JCI115997. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 122.Clore J.N., Stillman J., Sugerman H. Glucose-6-phosphatase flux in vitro is increased in type 2 diabetes. Diabetes. 2000;49:969–974. doi: 10.2337/diabetes.49.6.969. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Существует множество исследований, в которых проверялось влияние SCFA, в частности, на метаболизм глюкозы посредством добавления или введения независимо от клетчатки [123,124].

• 123.Gao Z., Yin J., Zhang J., Ward R.E., Martin R.J., Lefevre M., Cefalu W.T., Ye J. Butyrate Improves Insulin Sensitivity and Increases Energy Expenditure in Mice. Diabetes. 2009;58:1509–1517. doi: 10.2337/db08-1637. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 124.Canfora E.E., van der Beek C.M., Hermes G.D., Goossens G.H., Jocken J.W., Holst J.J., van Eijk H.M., Venema K., Smidt H., Zoetendal E.G., et al. Supplementation of Diet with Galacto-oligosaccharides Increases Bifidobacteria, but Not Insulin Sensitivity, in Obese Prediabetic Individuals. Gastroenterology. 2017;153:87–97.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2017.03.051. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Бутират, независимо от GPR41 и GPR43, может вызывать экспрессию ключевых генов кишечного глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы 1 и глюкозо-6 фосфатазы [107]

107.De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., Bäckhed F., Mithieux G. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits. Cell. 2014;156:84–96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

что, как известно, происходит за счет увеличения цАМФ в эритроцитах [125,126].

• 125.Gautier-Stein A., Zitoun C., Lalli E., Mithieux G., Rajas F. Transcriptional regulation of the glucose-6-phosphatase gene by cAMP/vasoactive intestinal peptide in the intestine. Role of HNF4alpha, CREM, HNF1alpha, and C/EBPalpha. J. Biol. Chem. 2006;281:31268–31278. doi: 10.1074/jbc.M603258200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 126.Mutel E., Gautier-Stein A., Abdul-Wahed A., Amigó-Correig M., Zitoun C., Stefanutti A., Houberdon I., Tourette J.-A., Mithieux G., Rajas F. Control of Blood Glucose in the Absence of Hepatic Glucose Production During Prolonged Fasting in Mice: Induction of Renal and Intestinal Gluconeogenesis by Glucagon. Diabetes. 2011;60:3121–3131. doi: 10.2337/db11-0571. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Это указывает на то, что SCFA обладают способностью положительно изменять метаболизм глюкозы посредством синтеза глюкозы de novo.

Это, в свою очередь, обнаруживается сенсорами глюкозы воротной вены и инициирует каскад сигналов, повышая чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе.

Кроме того, повышение циркулирующих уровней пептида YY и GLP-1 наблюдалось после ректального и внутривенного введения ацетата здоровым людям [127].

127.Freeland K.R., Wolever T.M.S. Acute effects of intravenous and rectal acetate on glucagon-like peptide-1, peptide YY, ghrelin, adiponectin and tumour necrosis factor-α. Br. J. Nutr. 2009;103:460–466. doi: 10.1017/S0007114509991863. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

SCFA, полученные в результате ферментации волокон, могут влиять на метаболизм липидов в печени через GPR41 и GPR43 [128].

128.Blundell J., De Graaf C., Hulshof T., Jebb S., Livingstone B., Lluch A., Mela D., Salah S., Schuring E., Van Der Knaap H., et al. Appetite control: Methodological aspects of the evaluation of foods. Obes. Rev. 2010;11:251–270. doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00714.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

SCFA также могут активировать PPAR-γ (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), который играет ключевую роль в регуляции метаболизма липидов [129].

129.den Besten G., Bleeker A., Gerding A., Van Eunen K., Havinga R., Van Dijk T.H., Oosterveer M.H., Jonker J.W., Groen A.K., Reijngoud D.-J., et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet–Induced Obesity via a PPARgamma-Dependent Switch from Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes. 2015;64:2398–2408. doi: 10.2337/db14-1213. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Более того, ацетат может использоваться в печени для липогенеза [88].

88.Wong J.M.W., De Souza R., Kendall C.W.C., Emam A., Jenkins D.J.A. Colonic Health: Fermentation and Short Chain Fatty Acids. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:235–243. doi: 10.1097/00004836-200603000-00015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Интересно, что введение ацетата и пропионата людям привело к значительному снижению концентрации циркулирующих жирных кислот [130].

130.Wolever T.M.S., Spadafora P., Eshuis H. Interaction between colonic acetate and propionate in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1991;53:681–687. doi: 10.1093/ajcn/53.3.681. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

65.Slavin J. 2013. Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits. Nutrients 5:1417–1435 10.3390/nu5041417. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Хотя ферментация NDFC считается полезной, эта тема не лишена противоречий.

У людей с ожирением, как правило, повышено содержание SCFA в фекалиях по сравнению с их худыми коллегами (116)

116.Schwiertz A, Taras D, Schäfer K, Beijer S, Bos NA, Donus C, Hardt PD. 2010. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 18:190–195 10.1038/oby.2009.167. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

и SCFA могут способствовать увеличению веса, обеспечивая энергией. Кроме того, бутират играет противоречивую роль в индукции рака толстой кишки, поскольку было показано, что он подпитывает гиперпролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки в мышиной модели заболевания (117, 118).

• 117.Belcheva A, Irrazabal T, Robertson SJ, Streutker C, Maughan H, Rubino S, Moriyama EH, Copeland JK, Kumar S, Green B, Geddes K, Pezo RC, Navarre WW, Milosevic M, Wilson BC, Girardin SE, Wolever TMS, Edelmann W, Guttman DS, Philpott DJ, Martin A. 2014. Gut microbial metabolism drives transformation of MSH2-deficient colon epithelial cells. Cell 158:288–299 10.1016/j.cell.2014.04.051. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 118.Lupton JR. 2004. Microbial degradation products influence colon cancer risk: the butyrate controversy. J Nutr 134:479–482. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Однако эпидемиологические исследования постоянно сообщают об отрицательной связи между потреблением пищевых волокон, которые увеличивают SCFA, и как ожирением (119), так и раком толстой кишки (120, 121).

• 119.Du H, van der A DL, Boshuizen HC, Forouhi NG, Wareham NJ, Halkjaer J, Tjønneland A, Overvad K, Jakobsen MU, Boeing H, Buijsse B, Masala G, Palli D, Sørensen TI, Saris WH, Feskens EJ. 2010. Dietary fiber and subsequent changes in body weight and waist circumference in European men and women. Am J Clin Nutr 91:329–336 10.3945/ajcn.2009.28191. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 120.Ben Q, Sun Y, Chai R, Qian A, Xu B, Yuan Y. 2014. Dietary fiber intake reduces risk for colorectal adenoma: a meta-analysis. Gastroenterology 146:689–699.e6. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 121.Kunzmann AT, Coleman HG, Huang W-Y, Kitahara CM, Cantwell MM, Berndt SI. 2015. Dietary fiber intake and risk of colorectal cancer and incident and recurrent adenoma in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 102:881–890 10.3945/ajcn.115.113282. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Кроме того, как обсуждается ниже, большинство физиологических эффектов, связанных с SCFA, считаются полезными.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ NDFC НА ХОЗЯИНА

Были описаны два основных сигнальных механизма, посредством которых SCFA влияют на биологические реакции хозяина.

Во-первых, SCFA могут навязывать эпигенетическую регуляцию посредством прямого ингибирования активности и экспрессии гистондеацетилазы (122). Ингибирование гистондеацетилазы было указано как центральный механизм, посредством которого SCFA модулируют иммунную систему и ингибируют развитие рака толстой кишки (122).

122.Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. 2014. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv Immunol 121:91–119 10.1016/B978-0-12-800100-4.00003-9. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Во-вторых, SCFA могут связываться с рецепторами, сопряженными с G-белком (GPR), причем основными рецепторами, активируемыми SCFA, являются GPR41, GPR43 и GPR109A (122). GPR41 и GPR43 коэкспрессируются локально на энтероэндокринных L-клетках толстой кишки (46, 47)

• 44.Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, Almeida M, Quinquis B, Levenez F, Galleron N, Gougis S, Rizkalla S, Batto J-M, Renault P, Doré J, Zucker JD, Clément K, Ehrlich SD, ANR MicroObes Consortium. 2013. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 500:585–588 10.1038/nature12480. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 45.Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. 2012. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489:220–230 10.1038/nature11550. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 46.LeBlanc JG, Chain F, Martín R, Bermúdez-Humarán LG, Courau S, Langella P. 2017. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. Microb Cell Fact 16:79 10.1186/s12934-017-0691-z. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

а также системно экспрессируются в белой жировой ткани, скелетных мышцах и печени (46–48). GPR109A (который также обычно называют ниациновым рецептором 1, поскольку ниацин является его основным лигандом [123]) экспрессируется на энтероцитах подвздошной и толстой кишки, адипоцитах и ​​иммунных клетках (123–125).

Агонисты GPR41 можно расположить в следующем порядке по силе действия: пропионат больше или равен бутирату, бутират больше ацетата; однако эти SCFA проявляют схожую силу действия для GPR43 (126, 127).

С другой стороны, бутират является единственным SCFA, который, как известно, связывается с GPR109A. В целом, SCFA являются основным микробиотозависимым механизмом, посредством которого NDFC модулируют здоровье хозяина (17) посредством регуляции сытости, метаболизма глюкозы и липидов, а также системного воспаления (рис. 3).

Регуляция сытости

Регулирование баланса между голодом и сытостью, которое в конечном итоге влияет на потребление энергии, является очень сложным и находится под влиянием множества физиологических, психологических и экологических факторов (128).

Модель поведения в еде. Исходя из этого, поведение в еде определяется тремя факторами: метаболическими факторами, которые способствуют голоду и сыпности, а также чувственными факторами, которые определяют выбор пищи. Повторное воздействие одного сенсорного сигнала приведет к снижению вознаграждения за этот конкретный сенсорный сигнал (см. также часть о сенсорной насыщенности в этой главе) и повлечет переход на выбор другого питания. В мозге сенсорные сигналы пищи связаны с метаболическими последствиями, обусловливая нашу пищу/ питание. Кроме того, есть когнитивные факторы, которые формируют наши привычки питания.

Текстура пищи влияет на оральную обработку, которая определяет, сколько времени пища находится во рту и в контакте с хемосенсорными системами. Это может сформировать наши убеждения о насыщающей силе пищи и вызвать упреждающие физиологические реакции на прием питательных веществ. Доказательства, представленные в этом обзоре, предполагают, что продукты с текстурой, которая предсказывает питательные вещества и увеличивает время оросенсорного воздействия, могут снизить потребление энергии, если их выбирать меньшими порциями, потреблять медленнее и взаимодействовать с обработкой питательных веществ, чтобы улучшить ощущение сытости в течение времени после потребления.

Тем не менее, увеличение ретроназальной стимуляции аромата томатного супа привело к 9%-ному снижению потребления супа, когда размер укуса и скорость приема пищи были стандартизированы (72), что предполагает, что различий в способе, которым мы едим (например, выбор пищи, размер укуса и скорость приема пищи), достаточно, чтобы скрыть то, что кажется относительно небольшим эффектом высвобождения ретроназального аромата на размер приема пищи.Насколько нам известно, ни одно опубликованное исследование напрямую не проверяло, распространяется ли влияние аромата пищи на аппетит и потребление за пределы одного приема пищи на другой.

Однако, основываясь на доказательствах, изложенных ранее, кажется вероятным, что функциональная роль запаха в краткосрочной регуляции потребления пищи заключается в обнаружении продуктов и направлении выбора, и в меньшей степени в развитии и поддержании насыщения и сытости с течением времени.

Воздействие ретроназального запаха, по-видимому, оказывает небольшое и непостоянное влияние на насыщение и потребление пищи вволю, тогда как окружающие запахи могут использоваться для создания сенсорно-специфического аппетита к более здоровой пище.

72. Ramaekers MG,LuningPA,Ruijschop RMAJet al. Aromaex posure time and aroma concentration in relation to satiation. Br J Nutr 2014; 111: 554–562.

128.Blundell J, de Graaf C, Hulshof T, Jebb S, Livingstone B, Lluch A, Mela D, Salah S, Schuring E, van der Knaap H, Westerterp M. 2010. Appetite control: methodological aspects of the evaluation of foods. Obes Rev 11:251–270 10.1111/j.1467-789X.2010.00714.x. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Схема отражения эффекта симпатии на желание (желание) и промежуточные влияния психофизиологического состояния, а также внешних стимулов (выученные подсказки).

Твердые линии отражают ближайшие драйверы, пунктирные линии - процессы. (Источник Mela, 2006 (6

физиологические регуляторы сытости

Как было определено ранее, сытость — это процесс, который завершает прием пищи. Насыщение определяет масштаб приема пищи.

Устные отчеты о процессах, которые завершают прием пищи, указывают, что «сытость» и «скука от вкуса» являются двумя основными причинами прекращения приема пищи (10, 11, 12).

10.Hetherington MM, Macdiarmid JI. Pleasure and excess: Liking for and overconsumption of chocolate. Physiol Behav. 1995;57(1):27–35. doi: 10.1016/0031-9384(94)00199-f. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

11.Mook DG, Votaw MC. How important is hedonism? Reasons given by college students for ending a meal. Appetite. 1992;18(1):69–75. doi: 10.1016/0195-6663(92)90211-n. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

12.Tuomisto T, Tuomisto MT, Hetherington M, Lappalainen R. Reasons for Initiation and Cessation of Eating in Obese Men and Women and the Affective Consequences of Eating in Everyday Situations. Appetite. 1998;30(2):211–222. doi: 10.1006/appe.1997.0142. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Эти причины могут различаться в зависимости от того, имеем ли мы дело с потреблением одного продукта или составного приема пищи. С одним продуктом питания более вероятно, что скука от вкуса будет вовлечена, тогда как с составными блюдами/приемами пищи сытость может быть более важной для завершения приема пищи.

SCFA действуют как физиологические регуляторы сытости, в первую очередь функционируя как сигнальные молекулы посредством усиленной выработки ключевых анорексических гормонов, таких как пептид тирозин тирозин (PYY) и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) (рис. 3) (47).

47.Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. 2015. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol 11:577–591 10.1038/nrendo.2015.128. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Активируя GPR41 и GPR43, SCFA вызывают высвобождение как PYY, так и GLP-1 из энтероэндокринных L-клеток толстой кишки в системный кровоток (129, 130).

129.Samuel BS, Shaito A, Motoike T, Rey FE, Bäckhed F, Manchester JK, Hammer RE, Williams SC, Crowley J, Yanagisawa M, Gordon JI. 2008. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA 105:16767–16772 10.1073/pnas.0808567105. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

130.Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, Diakogiannaki E, Cameron J, Grosse J, Reimann F, Gribble FM. 2012. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 61:364–371 10.2337/db11-1019. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Было показано, что PYY способствует сытости, воздействуя на дугообразное ядро ​​в гипоталамусе, подавляя нейроны нейропептида Y и активируя нейроны проопиомеланокортина, а также задерживая опорожнение желудка (131, 132).

• 131.Savage AP, Adrian TE, Carolan G, Chatterjee VK, Bloom SR. 1987. Effects of peptide YY (PYY) on mouth to caecum intestinal transit time and on the rate of gastric emptying in healthy volunteers. Gut 28:166–170 10.1136/gut.28.2.166. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 132.Batterham RL, Cowley MA, Small CJ, Herzog H, Cohen MA, Dakin CL, Wren AM, Brynes AE, Low MJ, Ghatei MA, Cone RD, Bloom SR. 2002. Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake. Nature 418:650–654 10.1038/nature00887. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

GLP-1 аналогичным образом влияет на гипоталамус, связываясь с рецептором GLP-1 (133, 134)

• 133.Wei Y, Mojsov S. 1995. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences. FEBS Lett 358:219–224 10.1016/0014-5793(94)01430-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 134.Merchenthaler I, Lane M, Shughrue P. 1999. Distribution of pre-pro-glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor messenger RNAs in the rat central nervous system. J Comp Neurol 403:261–280 . [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

а также подавляет опорожнение желудка и секрецию желудочной кислоты (135, 136).

• 135.Schjoldager BT, Mortensen PE, Christiansen J, Ørskov C, Holst JJ. 1989. GLP-1 (glucagon-like peptide 1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci 34:703–708 10.1007/BF01540341. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 136.Näslund E, Bogefors J, Skogar S, Grybäck P, Jacobsson H, Holst JJ, Hellström PM. 1999. GLP-1 slows solid gastric emptying and inhibits insulin, glucagon, and PYY release in humans. Am J Physiol 277:R910–R916. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Rроме того, было показано, что ацетат и пропионат действуют на белую жировую ткань, стимулируя выработку лептина, другого анорексического гормона, участвующего в регуляции сытости (рис. 3)

• 137.Xiong Y, Miyamoto N, Shibata K, Valasek MA, Motoike T, Kedzierski RM, Yanagisawa M. 2004. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc Natl Acad Sci USA 101:1045–1050 10.1073/pnas.2637002100. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

• 138.Zaibi MS, Stocker CJ, O’Dowd J, Davies A, Bellahcene M, Cawthorne MA, Brown AJH, Smith DM, Arch JRS. 2010. Roles of GPR41 and GPR43 in leptin secretory responses of murine adipocytes to short chain fatty acids. FEBS Lett 584:2381–2386 10.1016/j.febslet.2010.04.027. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

(137, 138).

SCFAs также могут регулировать взаимодействие между голодом и сытостью независимо от анорексических гормонов.

Было показано, что ацетат вызывает сытость, напрямую вызывая подавление аппетита гипоталамуса (139).

Если ацетат попадет в кровь- то это снизит аппетит!

Ацетат вызывает анорексический профиль экспрессии нейропептидов Убедившись, что ацетат является анорексическим агентом и действительно поглощается мозгом после введения в толстую кишку или внутривенно, мы затем попытались подтвердить, могут ли изменения в активации нейронов гипоталамуса, которые мы ранее наблюдали после диетического добавления FC9, быть воспроизведены после острого введения ацетата.

Для этого мы снова использовали метод функциональной визуализации in vivo MEMRI9,10,16. Исследованные области интереса были такими, как показано на рис. 3a.

У мышей, которым была сделана инъекция анорексической дозы ацетата i.p., наблюдалось значительное увеличение интенсивности сигнала в дугообразном ядре (ARC), что указывает на повышенную нейрональную активацию, тогда как существенных различий не наблюдалось в вентральном медиальном гипоталамусе (VMH), паравентрикулярном ядре (PVN) (рис. 3b–d) или стволе мозга (рис. 3e).

Эти данные показывают идентичную картину, наблюдаемую, когда мы кормили мышей HFD с добавлением FC инулина9.

Мы продолжили исследовать специфические изменения в экспрессии нейропептидов гипоталамуса после внутрибрюшинного введения ацетата.

Было отмечено четырехкратное увеличение экспрессии предшественника меланокортина проопиомеланокортина (POMC) и мощное подавление экспрессии агути-связанного пептида (AgRP) через 30 минут после введения ацетата (рис. 3f).

Через 60 минут это подавление AgRP сохранялось.

Это разнородное изменение в моделях экспрессии анорексичных и орексигенных нейропептидов способствует снижению аппетита и массы тела, и ранее сообщалось другими исследователями, кормившими грызунов диетой, богатой FC17.

139.Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, Lizarbe B, Cerdan S, Brody L, Anastasovska J, Ghourab S, Hankir M, Zhang S, Carling D, Swann JR, Gibson G, Viardot A, Morrison D, Louise Thomas E, Bell JD. 2014. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 5:3611 10.1038/ncomms4611. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Кроме того, пропионат и бутират способствуют повышению экспрессии гена GNG в кишечнике, что положительно влияет на энергетический гомеостаз и способствует сытости с помощью датчиков глюкозы портальной вены (140, 141).

• 140.De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C, Duchampt A, Bäckhed F, Mithieux G. 2014. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 156:84–96 10.1016/j.cell.2013.12.016. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 141.Delaere F, Duchampt A, Mounien L, Seyer P, Duraffourd C, Zitoun C, Thorens B, Mithieux G. 2013. The role of sodium-coupled glucose co-transporter 3 in the satiety effect of portal glucose sensing. Mol Metab 2:47–53 10.1016/j.molmet.2012.11.003. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Помимо влияния на потребление энергии, SCFAs также могут влиять на расход энергии.

У грызунов добавление SCFA способствовало повышению скорости потребления кислорода, а также усилению митохондриальной функции, адаптивного термогенеза и окисления жиров (142, 143).

• 142.Kimura I, Inoue D, Maeda T, Hara T, Ichimura A, Miyauchi S, Kobayashi M, Hirasawa A, Tsujimoto G. 2011. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc Natl Acad Sci USA 108:8030–8035 10.1073/pnas.1016088108. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 143.Gao Z, Yin J, Zhang J, Ward RE, Martin RJ, Lefevre M, Cefalu WT, Ye J. 2009. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 58:1509–1517 10.2337/db08-1637. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Однако степень этого влияния и его значимость для людей в настоящее время неизвестны.

Метаболизм глюкозы и липидов

Ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и другие CNCD связаны с измененным метаболизмом глюкозы и липидов (144, 145).

• 144.Freitag J, Berod L, Kamradt T, Sparwasser T. 2016. Immunometabolism and autoimmunity. Immunol Cell Biol 94:925–934 10.1038/icb.2016.77. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 145.Hajer GR, van Haeften TW, Visseren FLJ. 2008. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J 29:2959–2971 10.1093/eurheartj/ehn387. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Исследования вмешательства на людях показали, что повышенное потребление NDFC может улучшить метаболизм глюкозы и липидов (146–148),

• 146.Kellow NJ, Coughlan MT, Reid CM. 2014. Metabolic benefits of dietary prebiotics in human subjects: a systematic review of randomised controlled trials. Br J Nutr 111:1147–1161 10.1017/S0007114513003607. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 147.Whitehead A, Beck EJ, Tosh S, Wolever TMS. 2014. Cholesterol-lowering effects of oat β-glucan: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 100:1413–1421 10.3945/ajcn.114.086108. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 148.Beserra BTS, Fernandes R, do Rosario VA, Mocellin MC, Kuntz MGF, Trindade EBSM. 2014. A systematic review and meta-analysis of the prebiotics and synbiotics effects on glycaemia, insulin concentrations and lipid parameters in adult patients with overweight or obesity. Clin Nutr 34:845–858. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

тем самым обеспечивая механизм, с помощью которого они снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа и других CNCD (149, 150).

• 149.Ning H, Van Horn L, Shay CM, Lloyd-Jones DM. 2014. Associations of dietary fiber intake with long-term predicted cardiovascular disease risk and C-reactive protein levels (from the National Health and Nutrition Examination Survey Data [2005-2010]). Am J Cardiol 113:287–291 10.1016/j.amjcard.2013.09.020. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 150.Yao B, Fang H, Xu W, Yan Y, Xu H, Liu Y, Mo M, Zhang H, Zhao Y. 2014. Dietary fiber intake and risk of type 2 diabetes: a dose-response analysis of prospective studies. Eur J Epidemiol 29:79–88 10.1007/s10654-013-9876-x. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Метаболизм глюкозы и липидов

Ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и другие CNCD связаны с измененным метаболизмом глюкозы и липидов (144, 145). Исследования с участием людей показали, что повышенное потребление NDFC может улучшить метаболизм глюкозы и липидов (146–148), тем самым обеспечивая механизм, с помощью которого они снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа и других CNCD (149, 150).

149.Ning H, Van Horn L, Shay CM, Lloyd-Jones DM. 2014. Associations of dietary fiber intake with long-term predicted cardiovascular disease risk and C-reactive protein levels (from the National Health and Nutrition Examination Survey Data [2005-2010]). Am J Cardiol 113:287–291 10.1016/j.amjcard.2013.09.020. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Наши результаты подтверждают текущие рекомендации о том, что потребление не менее 25 г/день общих пищевых волокон может предотвратить диабет 2 типа.

150.Yao B, Fang H, Xu W, Yan Y, Xu H, Liu Y, Mo M, Zhang H, Zhao Y. 2014. Dietary fiber intake and risk of type 2 diabetes: a dose-response analysis of prospective studies. Eur J Epidemiol 29:79–88 10.1007/s10654-013-9876-x. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Наши результаты подтверждают текущие рекомендации о том, что потребление не менее 25 г/день общих пищевых волокон может предотвратить диабет 2 типа

Как обсуждалось выше, активация энтероэндокринных L-клеток SCFA стимулирует высвобождение GLP-1, который напрямую действует на β-клетки поджелудочной железы, способствуя выработке инсулина и ингибируя секрецию глюкагона (133, 151, 152).

151.Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. 1987. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 2:1300–1304 10.1016/S0140-6736(87)91194-9. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

152.Komatsu R, Matsuyama T, Namba M, Watanabe N, Itoh H, Kono N, Tarui S. 1989. Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagonlike peptide I-(7-36)-amide. Diabetes 38:902–905 10.2337/diab.38.7.902. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Также известно, что GLP-1 улучшает реакцию β-клеток на глюкозу, даже в резистентных к глюкозе β-клетках (153, 154).

153.Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, Li Calzi S, Khoury N, Noushmehr H, Bertolotto C, Di Mario U, Harlan DM, Perfetti R. 2003. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 144:5149–5158 10.1210/en.2003-0323. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

154.Holz GGI IV, Kühtreiber WM, Habener JF. 1993. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1(7-37). Nature 361:362–365 10.1038/361362a0. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Кроме того, недавно было показано, что сами SCFA, в частности пропионат, действуют непосредственно на β-клетки, стимулируя секрецию инсулина, независимо от GLP-1 (155).

155.Pingitore A, Chambers ES, Hill T, Maldonado IR, Liu B, Bewick G, Morrison DJ, Preston T, Wallis GA, Tedford C, Castañera González R, Huang GC, Choudhary P, Frost G, Persaud SJ. 2017. The diet-derived short chain fatty acid propionate improves beta-cell function in humans and stimulates insulin secretion from human islets in vitro. Diabetes Obes Metab 19:257–265 10.1111/dom.12811. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Это впоследствии увеличит поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, а также уменьшит связанный с печенью GNG (156).

156. Röder PV, Wu B, Liu Y, Han W. 2016. Pancreatic regulation of glucose homeostasis. Exp Mol Med 48:e219 10.1038/emm.2016.6. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

157. Clore JN, Stillman J, Sugerman H. 2000. Glucose-6-phosphatase flux in vitro is increased in type 2 diabetes. Diabetes 49:969–974 10.2337/diabetes.49.6.969. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

158. Magnusson I, Rothman DL, Katz LD, Shulman RG, Shulman GI. 1992. Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. A 13C nuclear magnetic resonance study. J Clin Invest 90:1323–1327 10.1172/JCI115997. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

SCFA также могут напрямую действовать на печень, дополнительно влияя на метаболизм глюкозы и липидов в печени, что может быть частично опосредовано сигналами GPR41 и GPR43 (127).

127.Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, Daniels D, Muir AI, Wigglesworth MJ, Kinghorn I, Fraser NJ, Pike NB, Strum JC, Steplewski KM, Murdock PR, Holder JC, Marshall FH, Szekeres PG, Wilson S, Ignar DM, Foord SM, Wise A, Dowell SJ. 2003. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J Biol Chem 278:11312–11319 10.1074/jbc.M211609200. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Диетическое введение SCFA снизило накопление липидов в печени у мышей за счет увеличения использования липидов (159).

159.den Besten G, Bleeker A, Gerding A, van Eunen K, Havinga R, van Dijk TH, Oosterveer MH, Jonker JW, Groen AK, Reijngoud D-J, Bakker BM. 2015. Short-chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation. Diabetes 64:2398–2408 10.2337/db14-1213. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Это произошло в первую очередь за счет снижения экспрессии и активности рецептора-γ, активируемого пероксисомным пролифератором, что стимулировало окисление жирных кислот, ассоциированное с AMP-активируемой протеинкиназой, в печени.

Это вызванное SCFA увеличение окисления жиров также наблюдалось в жировой ткани (159).

159.den Besten G, Bleeker A, Gerding A, van Eunen K, Havinga R, van Dijk TH, Oosterveer MH, Jonker JW, Groen AK, Reijngoud D-J, Bakker BM. 2015. Short-chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation. Diabetes 64:2398–2408 10.2337/db14-1213. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

SCFA могут играть дополнительную роль в метаболизме липидов, воздействуя на жировую ткань как через внутриклеточные, так и через внеклеточные механизмы.

Острое введение ацетата и пропионата людям привело к значительному снижению уровня свободных жирных кислот в сыворотке (160).

160.Wolever TM, Spadafora P, Eshuis H. 1991. Interaction between colonic acetate and propionate in humans. Am J Clin Nutr 53:681–687. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Это может быть отчасти связано с зависимым от GPR43 снижением внутриклеточной липолитической активности адипоцитов (161).

В дополнение к этому, пропионат также может обладать внеклеточными липолитическими свойствами, усиливая активность липопротеинлипазы жировой ткани (162).

161.Ge H, Li X, Weiszmann J, Wang P, Baribault H, Chen J-L, Tian H, Li Y. 2008. Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids. Endocrinology 149:4519–4526 10.1210/en.2008-0059. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

В совокупности механистическое участие SCFA в регуляции метаболизма глюкозы и липидов было хорошо установлено на животных и in vitro моделях, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, применимы ли эти результаты к людям.

Системное воспаление

Большинство CNCD характеризуются состоянием системного, слабовыраженного воспаления, которое способствует прогрессированию заболевания (144, 145, 163).

144.Freitag J, Berod L, Kamradt T, Sparwasser T. 2016. Immunometabolism and autoimmunity. Immunol Cell Biol 94:925–934 10.1038/icb.2016.77. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

145.Hajer GR, van Haeften TW, Visseren FLJ. 2008. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J 29:2959–2971 10.1093/eurheartj/ehn387. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

163.Gregor MF, Hotamisligil GS. 2011. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol 29:415–445 10.1146/annurev-immunol-031210-101322. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Хотя результаты в некоторой степени изменчивы, недавние исследования показывают, что NDFC оказывают противовоспалительное действие (164, 165)

164.Jiao J, Xu J-Y, Zhang W, Han S, Qin L-Q. 2015. Effect of dietary fiber on circulating C-reactive protein in overweight and obese adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Food Sci Nutr 66:114–119 10.3109/09637486.2014.959898. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

165.North CJ, Venter CS, Jerling JC. 2009. The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr 63:921–933 10.1038/ejcn.2009.8. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

в первую очередь через механизмы, зависимые от SCFA, включающие барьерную функцию кишечника и регуляцию реакций иммунных клеток (17).

• 17.O’Grady J., O’Connor E.M., Shanahan F. Review article: Dietary fibre in the era of microbiome science. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019;49:506–515. doi: 10.1111/apt.15129. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Барьерная функция и эндотоксемия

Сниженная барьерная функция ЖКТ усиливает транслокацию липополисахаридов (ЛПС) и других провоспалительных молекул микробного происхождения через эпителиальный слой ЖКТ.

ЛПС взаимодействует с ЛПС-связывающим белком и CD14, стимулируя Toll-подобный рецептор-4, и впоследствии способствует провоспалительному ответу, включая системное увеличение белков острой фазы и провоспалительных цитокинов (166).

166.Piya MK, Harte AL, McTernan PG. 2013. Metabolic endotoxaemia: is it more than just a gut feeling? Curr Opin Lipidol 24:78–85 10.1097/MOL.0b013e32835b4431. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Повышенный уровень ЛПС в плазме у людей (эндотоксемия) положительно коррелирует с процентом жира в организме, избыточным потреблением энергии, метаболическим воспалением, резистентностью к инсулину и дислипидемией (37, 167–169).

37.Martínez I, Lattimer JM, Hubach KL, Case JA, Yang J, Weber CG, Louk JA, Rose DJ, Kyureghian G, Peterson DA, Haub MD, Walter J. 2013. Gut microbiome composition is linked to whole grain-induced immunological improvements. ISME J 7:269–280 10.1038/ismej.2012.104. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

167.Lassenius MI, Pietiläinen KH, Kaartinen K, Pussinen PJ, Syrjänen J, Forsblom C, Pörsti I, Rissanen A, Kaprio J, Mustonen J, Groop P-H, Lehto M, FinnDiane Study Group. 2011. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care 34:1809–1815 10.2337/dc10-2197. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

168.Hawkesworth S, Moore SE, Fulford AJ, Barclay GR, Darboe AA, Mark H, Nyan OA, Prentice AM. 2013. Evidence for metabolic endotoxemia in obese and diabetic Gambian women. Nutr Diabetes 3:e83 10.1038/nutd.2013.24. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

169.Amar J, Burcelin R, Ruidavets JB, Cani PD, Fauvel J, Alessi MC, Chamontin B, Ferriéres J. 2008. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am J Clin Nutr 87:1219–1223. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Было показано, что у мышей эндотоксемия вызывает ожирение и резистентность к инсулину, не влияя на потребление пищи (170).

170.Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, Waget A, Delmée E, Cousin B, Sulpice T, Chamontin B, Ferrières J, Tanti J-F, Gibson GR, Casteilla L, Delzenne NM, Alessi MC, Burcelin R. 2007. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56:1761–1772 10.2337/db06-1491. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Учитывая это, стимулирование барьерной функции слизистой оболочки ЖКТ может представлять собой стратегию для решения метаболических нарушений, связанных с ХНИЗ.

Было показано, что КЖК (короткоцепочечные жирные кислоты) усиливают барьерную функцию ЖКТ посредством повышения регуляции экспрессии белков плотных контактов, что происходит по крайней мере посредством двух механизмов.

Во-первых, вызванная NDFC продукция КЖК увеличивает секрецию ГПП-2 энтероэндокринными L-клетками (171, 172)

171.Everard A, Lazarevic V, Derrien M, Girard M, Muccioli GG, Neyrinck AM, Possemiers S, Van Holle A, François P, de Vos WM, Delzenne NM, Schrenzel J, Cani PD. 2011. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes 60:2775–2786 10.2337/db11-0227. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

172.Neyrinck AM, Possemiers S, Druart C, Van de Wiele T, De Backer F, Cani PD, Larondelle Y, Delzenne NM. 2011. Prebiotic effects of wheat arabinoxylan related to the increase in bifidobacteria, Roseburia and Bacteroides/Prevotella in diet-induced obese mice. PLoS One 6:e20944 10.1371/journal.pone.0020944. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Что приводит к повышению регуляции экспрессии белков плотных контактов (zonula occludens-1 и occludin) и, одновременно, снижению ЛПС и системного воспаления (рис. 3) (173).

173.Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, Guiot Y, Everard A, Rottier O, Geurts L, Naslain D, Neyrinck A, Lambert DM, Muccioli GG, Delzenne NM. 2009. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 58:1091–1103 10.1136/gut.2008.165886. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Недавно Келли и коллеги проиллюстрировали другой механизм, посредством которого метаболизм SCFA (в основном бутирата) в эпителиальных клетках кишечника создает состояние гипоксии, которое усиливает целостность кишечного барьера (174)

174.Kelly CJ, Zheng L, Campbell EL, Saeedi B, Scholz CC, Bayless AJ, Wilson KE, Glover LE, Kominsky DJ, Magnuson A, Weir TL, Ehrentraut SF, Pickel C, Kuhn KA, Lanis JM, Nguyen V, Taylor CT, Colgan SP. 2015. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host Microbe 17:662–671 10.1016/j.chom.2015.03.005. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

вероятно, за счет усиления экспрессии белка плотных контактов (175).

175.Saeedi BJ, Kao DJ, Kitzenberg DA, Dobrinskikh E, Schwisow KD, Masterson JC, Kendrick AA, Kelly CJ, Bayless AJ, Kominsky DJ, Campbell EL, Kuhn KA, Furuta GT, Colgan SP, Glover LE. 2015. HIF-dependent regulation of claudin-1 is central to intestinal epithelial tight junction integrity. Mol Biol Cell 26:2252–2262 10.1091/mbc.E14-07-1194. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Другие механизмы, посредством которых было показано, что SCFA улучшают барьерную функцию ЖК, включают в себя вызванную бутиратом регуляцию пролиферации и дифференциации эпителиальных клеток (176)

176.Peng L, He Z, Chen W, Holzman IR, Lin J. 2007. Effects of butyrate on intestinal barrier function in a Caco-2 cell monolayer model of intestinal barrier. Pediatr Res 61:37–41 10.1203/01.pdr.0000250014.92242.f3. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

усиленную выработку антимикробных пептидов, включая секреторные иммунные ноглобулин А (IgA) и щелочная фосфатаза кишечника (177),

177.Chen H, Wang W, Degroote J, Possemiers S, Chen D, De Smet S, Michiels J. 2015. Arabinoxylan in wheat is more responsible than cellulose for promoting intestinal barrier function in weaned male piglets. J Nutr 145:51–58 10.3945/jn.114.201772. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

стимуляция бокаловидных клеток для секреции слизи, которая укрепляет слой слизи ЖКТ (178, 179)

178.Gaudier E, Jarry A, Blottière HM, de Coppet P, Buisine M-P, Aubert J-P, Laboisse C, Cherbut C, Hoebler C. 2004. Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287:G1168–G1174 10.1152/ajpgi.00219.2004. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

179.Burger-van Paassen N, Vincent A, Puiman PJ, van der Sluis M, Bouma J, Boehm G, van Goudoever JB, van Seuningen I, Renes IB. 2009. The regulation of intestinal mucin MUC2 expression by short-chain fatty acids: implications for epithelial protection. Biochem J 420:211–219 10.1042/BJ20082222. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

и GPR109A-зависимая регуляция интерлейкина-18, полученного из энтероцитов, который необходим для поддержания гомеостаза слизистой оболочки и, в конечном итоге, барьерной функции ЖКТ (180, 181).

180.Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, Thangaraju M, Prasad PD, Manicassamy S, Munn DH, Lee JR, Offermanns S, Ganapathy V. 2014. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 40:128–139 10.1016/j.immuni.2013.12.007. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

181.Nowarski R, Jackson R, Gagliani N, de Zoete MR, Palm NW, Bailis W, Low JS, Harman CCD, Graham M, Elinav E, Flavell RA. 2015. Epithelial IL-18 equilibrium controls barrier function in colitis. Cell 163:1444–1456 10.1016/j.cell.2015.10.072. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Иммунорегуляция

Субпопуляции иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток (Tregs) играют важную роль как в поддержании иммунотолерантности, так и, в конечном итоге, в профилактике многих CNCDs (182, 183).

82.Zeng H, Chi H. 2015. Metabolic control of regulatory T cell development and function. Trends Immunol 36:3–12 10.1016/j.it.2014.08.003. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

183.Cipolletta D. 2014. Adipose tissue-resident regulatory T cells: phenotypic specialization, functions and therapeutic potential. Immunology 142:517–525 10.1111/imm.12262. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Было показано, что полученные из микробиоты SCFA, в частности бутират и пропионат, стимулируют иммунотолерантность посредством расширения и дифференциации Tregs (182).

Было показано, что этот процесс происходит через GPR43-зависимую сигнализацию (184), а также через эпигенетическую регуляцию промотора Foxp3 посредством ингибирования гистондеацетилазы (185, 186).

185.Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY. 2013. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504:451–455 10.1038/nature12726. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

186.Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, Nakanishi Y, Uetake C, Kato K, Kato T, Takahashi M, Fukuda NN, Murakami S, Miyauchi E, Hino S, Atarashi K, Onawa S, Fujimura Y, Lockett T, Clarke JM, Topping DL, Tomita M, Hori S, Ohara O, Morita T, Koseki H, Kikuchi J, Honda K, Hase K, Ohno H. 2013. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504:446–450 10.1038/nature12721. [PubMed] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Считается, что этот системный иммунорегуляторный эффект в значительной степени определяется иммунологическим контекстом. Например, в состоянии инфекции SCFA усиливают дифференциацию провоспалительных подмножеств Т-хелперных клеток (т. е. клеток Th1 и Th17) вместо Tregs (187).

187.Park J, Kim M, Kang SG, Jannasch AH, Cooper B, Patterson J, Kim CH. 2015. Short-chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTOR-S6K pathway. Mucosal Immunol 8:80–93 10.1038/mi.2014.44. [PubMed] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Это говорит о том, что продукция SCFA в результате ферментации NDFC может играть сложную роль в иммунных реакциях хозяина на инфекцию, помимо снижения кишечного pH, что ингибирует колонизацию патогенами (9).

9.Tang W.W., Hazen S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Investig. 2014;124:4204–4211. doi: 10.1172/JCI72331. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Однако иммунорегуляторный эффект SCFA зависит не только от расширения Tregs и может возникать в системах органов по всему телу (например, легких, коже) (188, 189).

• 188.Müller M., Canfora E.E., Blaak E.E. Gastrointestinal Transit Time, Glucose Homeostasis and Metabolic Health: Modulation by Dietary Fibers. Nutrients. 2018;10:275. doi: 10.3390/nu10030275. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 189.Tchernof A., Després J.-P. Pathophysiology of Human Visceral Obesity: An Update. Physiol. Rev. 2013;93:359–404. doi: 10.1152/physrev.00033.2011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Также было показано, что SCFA регулируют иммунные клетки миелоидной линии (рис. 3)

посредством содействия поляризации макрофагов в направлении фенотипа M2, участвующего в подавлении воспалительной реакции (190)

• 190.Zhao L. The gut microbiota and obesity: From correlation to causality. Nat. Rev. Genet. 2013;11:639–647. doi: 10.1038/nrmicro3089. [DOI] [PubMed] [Google Scholar

в частности, макрофагов ЖКТ на ЛПС (191).

191.Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–1428. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66378-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Более того, SCFA модулируют активность нейтрофилов посредством подавления их миграционного поведения (192)

192.Després J.-P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nat. Cell Biol. 2006;444:881–887. doi: 10.1038/nature05488. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

одновременно сдвигая их фенотип уничтожения микробов в сторону повышенной фагоцитарной активности с уменьшенной продукцией провоспалительных цитокинов (193, 194).

• 193.Delzenne N.M., Cani P.D. A place for dietary fibre in the management of the metabolic syndrome. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2005;8:636–640. doi: 10.1097/01.mco.0000171124.06408.71. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 194.Mozaffarian D., Hao T., Rimm E.B., Willett W.C., Hu F.B. Changes in Diet and Lifestyle and Long-Term Weight Gain in Women and Men. N. Engl. J. Med. 2011;364:2392–2404. doi: 10.1056/NEJMoa1014296. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Было показано, что активность дендритных клеток также находится под влиянием SCFA, в первую очередь посредством усиления их способности вызывать дифференциацию Tregs (180) и способствовать выработке IgA плазматическими клетками (195).

195.Menni C., Jackson M.A., Pallister T., Steves C.J., Spector T.D., Valdes A.M. Gut microbiome diversity and high-fibre intake are related to lower long-term weight gain. Int. J. Obes. 2017;41:1099–1105. doi: 10.1038/ijo.2017.66. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Кроме того, SCFA действуют непосредственно на B-клетки(lymfocyte), усиливая выработку IgA, как действуя как источник энергии, так и регулируя экспрессию генов, необходимых для дифференциации плазматических клеток (196).

196.Conterno L., Fava F., Viola R., Tuohy K.M. Obesity and the gut microbiota: Does up-regulating colonic fermentation protect against obesity and metabolic disease? Genes Nutr. 2011;6:241–260. doi: 10.1007/s12263-011-0230-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

SCFA также могут воздействовать на неиммунные клетки, стимулируя высвобождение антимикробных пептидов. В поджелудочной железе SCFA воздействуют на β-клетки поджелудочной железы в зависимости от GPR, усиливая секрецию антимикробного пептида, связанного с кателицидином, что в конечном итоге вызывает расширение клеток Treg и защищает от развития аутоиммунного диабета (197).

197.Lattimer J.M., Haub M.D. Effects of Dietary Fiber and Its Components on Metabolic Health. Nutritions. 2010;2:1266–1289. doi: 10.3390/nu2121266. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Хотя необходимы дополнительные исследования, эти животные и in vitro модели элегантно иллюстрируют центральные механизмы, с помощью которых SCFA, полученные из микробиоты, уменьшают воспаление.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТОВ NDFC ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ, ОПОСРЕДОВАННЫХ МИКРОБИОТОЙ

Имеются существенные доказательства из хорошо спланированных исследований на животных, что NDFC или продукты метаболизма, которые возникают в результате их ферментации (например, SCFA), оказывают полезные эффекты и что эти эффекты частично обусловлены микробиотой ЖК. Работа, начатая исследовательскими группами Патриса Кани и Натали Дельзенн, неоднократно демонстрировала, хотя в первую очередь посредством ассоциаций, а не причинно-следственных оценок, что микробиота ЖКТ участвует в способности NDFC улучшать связанное с ожирением слабовыраженное воспаление и резистентность к инсулину (40, 171–173, 198).

Исследования, использующие методологию трансплантации фекальной микробиоты, подтверждают эти выводы и дополнительно предполагают причинно-следственную связь, поскольку при переносе микробиоты ЖКТ от мышей, получавших NDFC (устойчивый мальтодекстрин), мышам db/db, получавшим антибиотики (модель диабета 2 типа), улучшенный фенотип гомеостаза глюкозы также был передан (199).

• 198.Adam C.L., Thomson L.M., Williams P.A., Ross A.W. Soluble Fermentable Dietary Fibre (Pectin) Decreases Caloric Intake, Adiposity and Lipidaemia in High-Fat Diet-Induced Obese Rats. PLoS ONE. 2015;10:e0140392. doi: 10.1371/journal.pone.0140392. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 199.Moyano G., Sáyago-Ayerdi S.G., Largo C., Caz V., Santamaria M., Tabernero M. Potential use of dietary fibre from Hibiscus sabdariffa and Agave tequilana in obesity management. J. Funct. Foods. 2016;21:1–9. doi: 10.1016/j.jff.2015.11.011. [DOI] [Google Scholar]

Работа с мышами с нокаутом GPR41 и GPR43 (KO) или их специфическими антагонистами рецепторов предоставляет дополнительные доказательства того, что описанные выше эффекты метаболизма, связанные с NDFC, опосредованы микробиотой ЖКТ и, в частности, через выработку SCFA.

Сокращение разнообразия микробиоты и изменения в структуре и составе микробов кишечника связаны с ожирением [200,201].

• 200.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 201.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nat. Cell Biol. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Было показано, что относительная доля типов Bacteroidetes была значительно снижена у людей с ожирением по сравнению с их худыми коллегами.

Было обнаружено, что это обилие Bacteroidetes увеличивается по мере того, как люди с ожирением теряют вес во время потребления двух различных типов низкокалорийной диеты [201].

201.Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nat. Cell Biol. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Кроме того, трансплантация фекальных микробов от здоровых мышей к стерильным может увеличить массу тела последних, а также способствовать инсулинорезистентности без увеличения потребления калорий [202].

202.Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., Semenkovich C.F., Gordon J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:15718–15723. doi: 10.1073/pnas.0407076101. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Тот же автор также продемонстрировал, как микробы кишечника способствуют абсорбции моносахаридов из просвета кишечника, что впоследствии увеличивает липогенез печени, тем самым предоставляя доказательства того, что микробиом кишечника человека является значимым фактором, способствующим увеличению использования питательных веществ, сопровождающемуся повышенным ожирением.

Это открытие было дополнительно подтверждено Turnbaugh et al. (2006) [203],

203.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nat. Cell Biol. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

которые продемонстрировали, что колонизация здоровых мышей «ожиревшей микробиотой» значительно увеличила жировой состав тела по сравнению с мышами, которые были колонизированы «худощавой микробиотой». Эта группа также продемонстрировала существенные различия в основной микробиоте между тучными и худыми близнецами, что еще раз подчеркивает, что кишечная микробиота изменяется при ожирении и вносит вклад в фенотип заболевания [204].

204.Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B.L., Duncan A., Ley R.E., Sogin M.L., Jones W.J., Roe B.A., Affourtit J.P., et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nat. Cell Biol. 2008;457:480–484. doi: 10.1038/nature07540. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Сниженное соотношение Bacteroidetes/Firmicutes, о котором здесь сообщалось для людей с ожирением, также было описано в других источниках [205,206,207].

• 205.Armougom F., Henry M., Vialettes B., Raccah D., Raoult D. Monitoring Bacterial Community of Human Gut Microbiota Reveals an Increase in Lactobacillus in Obese Patients and Methanogens in Anorexic Patients. PLoS ONE. 2009;4:e7125. doi: 10.1371/journal.pone.0007125. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 206.Furet J.P., Kong L.C., Tap J., Poitou C., Basdevant A., Bouillot J.L., Mariat D., Corthier G., Doré J., Henegar C., et al. Differential Adaptation of Human Gut Microbiota to Bariatric Surgery–Induced Weight Loss. Diabetes. 2010;59:3049–3057. doi: 10.2337/db10-0253. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 207.Santacruz A., Collado M.C., García-Valdés L., Segura M.T., Martín-Lagos J.A., Anjos T., Martí-Romero M., Lopez R.M., Florido J., Campoy C., et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br. J. Nutr. 2010;104:83–92. doi: 10.1017/S0007114510000176. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Многочисленные другие исследования не смогли сообщить об изменениях, наблюдаемых Леем и его коллегами в соотношении Bacteroidetes/Firmicutes как в исследованиях на людях, так и на животных [208,209,210,211,212,213].

208.Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008;88:894–899. doi: 10.1093/ajcn/88.4.894. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

• 209.Duncan S.H., Lobley G.E., Holtrop G., Ince J., Johnstone A.M., Louis P., Flint H.J. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int. J. Obes. 2008;32:1720–1724. doi: 10.1038/ijo.2008.155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 210.Balamurugan R., George G., Kabeerdoss J., Hepsiba J., Chandragunasekaran A.M.S., Ramakrishna B.S. Quantitative differences in intestinal Faecalibacterium prausnitzii in obese Indian children. Br. J. Nutr. 2009;103:335–338. doi: 10.1017/S0007114509992182. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 211.Zhang C., Zhang M., Wang S., Han R., Cao Y., Hua W., Mao Y., Zhang X., Pang X., Wei C., et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J. 2009;4:232–241. doi: 10.1038/ismej.2009.112. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 212.Jumpertz R., Le D.S., Turnbaugh P.J., Trinidad C., Bogardus C., Gordon J.I., Krakoff J. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am. J. Clin. Nutr. 2011;94:58–65. doi: 10.3945/ajcn.110.010132. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

На уровне видов были установлены связи между отдельными микробами и развитием и прогрессированием ожирения и метаболического синдрома. Например, Lactobacillus была связана с ожирением, в частности, одной группой, поскольку было обнаружено, что у людей с ожирением было значительно большее количество этого рода бактерий, чем у людей с анорексией [205].

205.Armougom F., Henry M., Vialettes B., Raccah D., Raoult D. Monitoring Bacterial Community of Human Gut Microbiota Reveals an Increase in Lactobacillus in Obese Patients and Methanogens in Anorexic Patients. PLoS ONE. 2009;4:e7125. doi: 10.1371/journal.pone.0007125. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Интересно, что исследование, проведенное на детях с ожирением, показало более высокое количество Faecalibatcerium prausnitzii по сравнению с младенцами с нормальным весом [210], в отличие от результатов, полученных у взрослых [205].

205.Armougom F., Henry M., Vialettes B., Raccah D., Raoult D. Monitoring Bacterial Community of Human Gut Microbiota Reveals an Increase in Lactobacillus in Obese Patients and Methanogens in Anorexic Patients. PLoS ONE. 2009;4:e7125. doi: 10.1371/journal.pone.0007125. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Колонизация мышей без микробов Bacteroides theaiotamicron привела к увеличению состава жира в организме на 23% [202].

202.Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., Semenkovich C.F., Gordon J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:15718–15723. doi: 10.1073/pnas.0407076101. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Надаль и др. (2009) [214] описали снижение Clostrdium histolyticum, Eubacterium rectale и Clostridium coccoides, но увеличение в группе Bacteroides/Prevotella среди людей с ожирением, которые потеряли более 4 кг после вмешательства с ограничением калорий.

Кроме того, Каллиомяки и др. (2008) [215] сообщили, что более высокие уровни Staphylococcus aureus среди младенцев коррелируют с тем, что эти люди становятся тучными.

215.Kalliomäki M., Collado M.C., Salminen S., Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:534–538. doi: 10.1093/ajcn/87.3.534. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

В том же исследовании было отмечено, что виды Bifidobacterium в большей степени распространены у младенцев, которые сохраняют нормальный вес.

Кроме того, микробы, которые производят липополисахариды (ЛПС), причастны к ожирению. Это было впервые охарактеризовано на мышах, поскольку было обнаружено, что у животных с ожирением концентрация циркулирующих ЛПС была в 2–3 раза выше [164,216].

164.Cani P.D., Knauf C., Iglesias M.A., Drucker D.J., Delzenne N.M., Burcelin R. Improvement of glucose tolerance and hepatic insulin sensitivity by oligofructose requires a functional glu-cagon-like peptide 1 receptor. Diabetes. 2006;55:1484–1490. doi: 10.2337/db05-1360. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Высокожирное питание грызунов вызывает признаки диабета 2 типа, как описано ранее (3).

Мыши HF устойчивы к инсулину, не переносят глюкозу и имеют сниженную секрецию инсулина, стимулированную глюкозой (3).

Представленные данные показывают, что лечение OFS Oligofructose снижает влияние высокожирного питания на возникновение диабета и ожирения в зависимости от GLP-1R.

Пищевые стратегии представляют собой альтернативы фармацевтическим подходам для снижения гипергликемии и массы тела.

Исследования на людях показывают, что OFS Oligofructose снижает концентрацию липидов в плазме (13) и снижает гликемию у пациентов с умеренной гипергликемией (16).

Заключение

В заключение, наши данные показывают, что уровни SCFA увеличиваются после еды у здоровых крыс, питающихся обычной пищей, но не у тучных крыс, питающихся высококалорийной пищей.

Введение OFS (олигофруктоза) во время ожирения снижало ожирение и улучшало гомеостаз глюкозы, что было связано с повышением уровня постпрандиальных SCFA в слепой кишке.

Наши данные идентифицируют выработку бутирата как потенциальный медиатор улучшений в ожирении.

Кроме того, текущее исследование идентифицирует слепую кишку как имеющую самые большие различия в выработке SCFA между диетами, что, как показывают будущие исследования, следует учитывать при влиянии эндогенных SCFA на энергию и гомеостаз глюкозы.

Регуляторные механизмы ранее были связаны с повышением концентрации GLP-1 в плазме (14).

Аналогичным образом, в животных моделях диабета мы ранее сообщали, что лечение OFS Oligofructose повышало уровни транскриптов мРНК проглюкагона в проксимальном отделе толстой кишки и повышало концентрацию GLP-1 в гепатопортальной вене (17,18).

Лечение диабетических мышей OFS Oligofructose снизило уровни глюкозы натощак и после еды (таблица 1) в связи с повышением уровня инсулина в плазме и содержания инсулина в поджелудочной железе.

Общее содержание GLP-1 увеличилось на 110% в проксимальном отделе толстой кишки мышей, получавших OFS (олигофруктозу), но не в слепой кишке или дистальном отделе толстой кишки.

β-гидроксибутират также оценивался для определения того, произошли ли различия в кетогенезе.

Концентрация β-гидроксибутирата в плазме была немного увеличена при лечении диетой с высоким содержанием жиров (90 ± 10 против 121 ± 20 мкмоль/л у мышей CT и HF соответственно).

216.Cani P., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A.M., Delzenne N.M., Burcelin R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes. 2008;57:1470–1481. doi: 10.2337/db07-1403. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Очевидно, что микробиота кишечника играет центральную роль в энергетическом гомеостазе при ожирении [217].

217.Rosenbaum M., Knight R., Leibel R.L. The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity. Trends Endocrinol. Metab. 2015;26:493–501. doi: 10.1016/j.tem.2015.07.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Доминирующими типами в кишечнике

являются Bacteroidetes (~20–25%), Firmicutes (~60–65%), Proteobacteria (~5–10%) и Actinobacteria (~3%), которые вместе составляют более 97% популяции микробов кишечника (таблица 1).

Таксономическая изменчивость в кишечнике человека намного выше функциональной изменчивости, как измеряется различными методами, что позволяет предположить, что множество различных конфигураций микробиоты приводят по сути к одному и тому же функциональному результату

Поскольку состав микробиоты кишечника и метаболический фенотип различаются у тучных и худых людей [218]

218.Davis H.C. Can the gastrointestinal microbiota be modulated by dietary fibre to treat obesity? Ir. J. Med. Sci. 2017;187:393–402. doi: 10.1007/s11845-017-1686-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

вмешательство в рацион питания с использованием клетчатки может представлять собой важную стратегию борьбы с ожирением.

Действительно, сообщалось, что различия между микробиомами у тучных и худых людей аналогичны различиям между людьми, потребляющими пищу с высоким и низким содержанием клетчатки [26], что еще раз подтверждает эту гипотезу.

26.De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J.B., Massart S., Collini S., Pieraccini G., Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

СД2 тесно связан как с ожирением, так и с метаболическим синдромом; по оценкам, более 80% людей с СД2 имеют избыточный вес или страдают ожирением, в то время как увеличение веса является одним из основных факторов риска развития этого заболевания [219].

219.Patterson E., Ryan P.M., Cryan J.F., Dinan T.G., Ross R.P., Fitzgerald G.F., Stanton C. Gut microbiota, obesity and diabetes. Postgrad. Med. J. 2016;92:286–300. doi: 10.1136/postgradmedj-2015-133285. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Люди с метаболическим синдромом, которые страдают от различной степени резистентности к инсулину, также с высокой вероятностью заболеют СД2. Резистентность к инсулину ухудшается со временем, если не принимать меры для ее предотвращения, и в конечном итоге β-клетки поджелудочной железы могут перестать функционировать и навсегда прекратить выработку инсулина [220].

220.Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F., Liang S., Zhang W., Guan Y., Shen D., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55–60. doi: 10.1038/nature11450. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Цинь и др. (2012) провели одно из первых крупных исследований микробиоты у людей с СД2.

Интересно, что было обнаружено, что когорта китайских пациентов с СД2 имела гораздо более низкую численность хорошо известных микробов, продуцирующих бутират, таких как Roseburia intestinalis и Faecalbacterium prausnitzii, по сравнению со здоровыми контрольными лицами [220].

Более того, в группе больных было обнаружено гораздо больше патогенных бактерий, таких как Desulfovibrio, Clostridiales и Bacteroides caccae [220]. Другое исследование, сравнивающее датских пациентов с СД2 и здоровых людей, подчеркивает существенные различия в составе микробиоты [221].

Авторы сообщили о значительно более низких уровнях филюма Firmicutes

и класс Costridia у пациентов с СД2, а также показывая изменение соотношения Bacteroidetes/Firmicutes [221]

221.Larsen N., Vogensen F.K., van den Berg F.W., Nielsen D.S., Andreasen A.S., Pedersen B.K., Al-Soud W., Sørensen S.J., Hansen L.H., Jakobsen M. Gut Microbiota in Human Adults with Type 2 Diabetes Differs from Non-Diabetic Adults. PLoS ONE. 2010;5:e9085. doi: 10.1371/journal.pone.0009085. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

.Дальнейшие доказательства изменений кишечной микробиоты при СД2 выявили статистически значимое снижение популяций Roseburia intestinalis и Faecalbacterium prausnitzii в когорте шведских детей [222].

• 222.Karlsson C.L., Önnerfält J., Xu J., Molin G., Ahrné S., Thorngren-Jerneck K. The Microbiota of the Gut in Preschool Children with Normal and Excessive Body Weight. Obesity. 2012;20:2257–2261. doi: 10.1038/oby.2012.110. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Действительно, совсем недавно Чжао и др. (2019) сообщили о более высокой распространенности родов Proteobacteria в микробиоме СД2 по сравнению с контрольной группой [223].

• 223.Zhao L., Lou H., Peng Y., Chen S., Zhang Y., Li X. Comprehensive relationships between gut microbiome and faecal metabolome in individuals with type 2 diabetes and its complications. Endocrine. 2019;66:526–537. doi: 10.1007/s12020-019-02103-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Интересно отметить, что работа, проведенная Форслундом и коллегами (2015), показала, что одно из основных лекарств от СД2, метформин, является искажающим фактором в исследованиях микробиоты у пациентов с СД2, поскольку оно оказывает значительное влияние на популяции микробов в кишечнике [224].

Эти результаты были подтверждены в других исследованиях, при этом назначение метформина пациентам с СД2 было связано с более высокими уровнями Akkermansia mucinphila и Escherichia coli. [225].

Хотя точный механизм действия метформина остается неясным, данные свидетельствуют о том, что его эффект может быть опосредован через микробиоту кишечника [226].

• 226.Brunkwall L., Orho-Melander M. The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: From current human evidence to future possibilities. Diabetologia. 2017;60:943–951. doi: 10.1007/s00125-017-4278-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Таким образом, очевидно, что у людей с ожирением и СД2 наблюдаются изменения в микробиоте кишечника, которые, вероятно, способствуют фенотипу заболевания [200,227].

200.Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

227.Wu X., Ma C., Han L., Nawaz M., Gao F., Zhang X., Yu P., Zhao C., Li L., Zhou A., et al. Molecular Characterisation of the Faecal Microbiota in Patients with Type II Diabetes. Curr. Microbiol. 2010;61:69–78. doi: 10.1007/s00284-010-9582-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Между тем, пищевые волокна обладают способностью модулировать микробиоту кишечника, изменяя нишевую среду для содействия росту полезных для здоровья микроорганизмов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, по сравнению с теми, которые связаны с метаболизмом других пищевых компонентов, а также способствуют улучшению метаболизма глюкозы и липидов, что еще больше подчеркивает их важность в качестве потенциальной терапии для людей с метаболическими проблемами.

Обсуждение

В этом обзоре литературы описывается, как различные типы пищевых волокон могут по-разному влиять на состав микробиоты кишечника и метаболический статус посредством продукции микробных короткоцепочечных жирных кислот.

Хотя еще многое предстоит сделать для дальнейшего изучения оси волокна-микробиота-метаболизм, данные в этом обзоре показывают, что пищевые волокна могут использоваться в качестве нутрицевтического вмешательства при лечении метаболических заболеваний.

За последние несколько сотен лет рацион питания человека претерпел значительные изменения, что является решающим фактором в объяснении большой разницы в распространенности хронических заболеваний обмена веществ между развитыми и развивающимися странами.

Разрыв, образовавшийся из-за снижения потребления волокон, был заполнен потреблением высококалорийных продуктов с высокой гликемической нагрузкой, которые являются основой западной диеты. Считается, что наши предки потребляли 100 г волокон в день [228]; для сравнения, люди из неиндустриальных стран обычно потребляют до 50 г в день [229], в то время как люди из индустриальных западных стран, как правило, потребляют всего 12–18 г в день [230,231,232].

Эта значительная разница в привычном потреблении клетчатки, в дополнение к высокому содержанию белка и жира в западной диете, связана с разницей в составе и богатстве кишечной микробиоты, наблюдаемой между развитыми и развивающимися странами, о чем сообщалось в нескольких исследованиях [26,27,30,33,34].

Кроме того, при сравнении микробиомов людей из разных индустриальных стран (США, Дания, Испания, Франция, Италия и Япония) наблюдается небольшая разница в структуре и составе [36],

в то время как веганы и вегетарианцы из этих обществ имеют кишечный микробиом, более близкий к таковому у неиндустриальных популяций, которые имеют высокое привычное потребление клетчатки [29] и низкую распространенность связанных с этим заболеваний обмена веществ.

Текущие рекомендации по потреблению клетчатки составляют от 30 до 35 г в день для мужчин и от 25 до 32 г в день для женщин .

Западные общества по-прежнему не придерживаются этих рекомендаций, и низкое потребление клетчатки остается серьезной проблемой общественного здравоохранения.

Фактически, даже сегодня рекомендуемое ежедневное потребление клетчатки намного ниже, чем потребляли наши предки.

Существуют существенные доказательства того, что взаимодействие диеты и микробиома имеет важное значение для способности пищевых волокон улучшать метаболическое здоровье людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, а также другими хроническими заболеваниями кишечника [164,233,234,235].

• 233.Cani P.D., Possemiers S., Van De Wiele T., Guiot Y., Everard A., Rottier O., Geurts L., Naslain D., Neyrinck A., Lambert D.M., et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009;58:1091–1103. doi: 10.1136/gut.2008.165886. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 234.Neyrinck A.M., Possemiers S., Druart C., Van De Wiele T., De Backer F., Cani P.D., Larondelle Y., Delzenne N.M. Prebiotic Effects of Wheat Arabinoxylan Related to the Increase in Bifidobacteria, Roseburia and Bacteroides/Prevotella in Diet-Induced Obese Mice. PLoS ONE. 2011;6:e20944. doi: 10.1371/journal.pone.0020944. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 235.Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nat. Cell Biol. 2016;535:56–64. doi: 10.1038/nature18846. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Хотя многочисленные эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между потреблением пищевых волокон и общим состоянием здоровья [117,236], были зарегистрированы некоторые несоответствия [237].

• 236.Yao B., Fang H., Xu W., Yan Y., Xu H., Liu Y., Mo M., Zhang H., Zhao Y. Dietary fiber intake and risk of type 2 diabetes: A dose–response analysis of prospective studies. Eur. J. Epidemiol. 2014;29:79–88. doi: 10.1007/s10654-013-9876-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 237.Livingston K.A., Chung M., Sawicki C.M., Lyle B.J., Wang D.D., Roberts S.B., McKeown N.M. Development of a Publicly Available, Comprehensive Database of Fiber and Health Outcomes: Rationale and Methods. PLoS ONE. 2016;11:e0156961. doi: 10.1371/journal.pone.0156961. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

В большинстве проведенных исследований использовались цельные продукты или продукты, измененные для увеличения количества клетчатки.

Пищевые волокна, включенные в цельные продукты, могут функционировать иначе, чем те же волокна, изолированные и потребляемые сами по себе [237].

237.Livingston K.A., Chung M., Sawicki C.M., Lyle B.J., Wang D.D., Roberts S.B., McKeown N.M. Development of a Publicly Available, Comprehensive Database of Fiber and Health Outcomes: Rationale and Methods. PLoS ONE. 2016;11:e0156961. doi: 10.1371/journal.pone.0156961. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Потребление BN(Brazil Nuts) субъектами, проходящими гемодиализ Ряд преимуществ можно было наблюдать у пациентов, проходящих гемодиализ, которые регулярно потребляли одну единицу/день BN (290 мкг Se) в течение трех месяцев.

Эти преимущества включали усиление неферментативных (увеличение Se в плазме и эритроцитах) и ферментативных (увеличение активности GSH-Px в эритроцитах и ​​активности GPx в плазме) систем антиоксидантной защиты, в соответствии с повышенной экспрессией мРНК Nrf2 и NQO1.

Кроме того, исследования также показали улучшение воспаления (снижение экспрессии мРНК Nf-κB, уровней TNF и IL-6), окислительного стресса (снижение малонового диальдегида и 8-изопростанов) и повреждения ДНК (снижение 8-OHdG).

Также были улучшены липидные профили с повышенным уровнем ЛПВП-c и сниженными индексами атерогенности. Кроме того, наблюдались повышенные уровни Т3 и свободного тироксина (FT4) [19,34,35,37] (рисунок 3).

19.Duarte G.B.S., Reis B.Z., Rogero M.M., Vargas-Mendez E., Júnior F.B., Cercato C., Cozzolino S.M.F. Consumption of Brazil Nuts with High Selenium Levels Increased Inflammation Biomarkers in Obese Women: A Randomized Controlled Trial. Nutrition. 2019;63–64:162–168. doi: 10.1016/j.nut.2019.02.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Как описано в этом обзоре, во многих ранее проведенных вмешательствах с пищевыми волокнами использовались различные количества клетчатки среди различных когорт, что приводило к неоднородным изменениям в составе микробиоты кишечника и метаболических параметрах.

Более того, микробиом кишечника человека очень индивидуален, и у людей в пределах одной группы наблюдаются большие различия [45], а метаболические реакции также разнообразны [238].

Например, вмешательство с пищевыми волокнами, вероятно, не окажет никакого эффекта на человека, чей микробиом не включает ключевые виды или другие роды, которые кодируют ферментативный механизм для деградации этого конкретного типа волокон [105].

105.Deehan E.C., Duar R.M., Armet A.M., Perez-Munoz M.E., Jin M., Walter J. Modulation of the Gastrointestinal Microbiome with Nondigestible Fermentable Carbohydrates to Improve Human Health. Microbiol. Spectr. 2018;5:453–483. doi: 10.1128/microbiolspec.bad-0019-2017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Все эти факторы указывают на то, что для решения глобальной проблемы метаболического здоровья может потребоваться более персонализированный подход.

Однако также вероятно, что дозы, используемые в большинстве вмешательств с волокнами, слишком малы, чтобы наблюдать серьезные эффекты на микробиоту кишечника или метаболические параметры, учитывая, что люди из неиндустриальных стран, которые относительно свободны от метаболических заболеваний, потребляют около 50 г в день [229].

229.O’Keefe S.J.D., Li J.V., Lahti L., Ou J., Carbonero F., Mohammed K., Posma J.M., Kinross J., Wahl E., Ruder E., et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat. Commun. 2015;6:1–14. doi: 10.1038/ncomms7342. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Иммуногистохимический анализ биопсий слизистой оболочки толстой кишки, взятых во время колоноскопии, с их сопутствующим количественным анализом на правой панели.

Панель «a» иллюстрирует парные изменения в окрашивании Ki67 эпителиальных клеток крипт у одного афроамериканца и одного сельского африканца до и после смены диеты, панель «b» показывает таким же образом парные изменения в окрашивании CD3+, а панель «c» парные изменения в макрофагах CD68+ в собственной пластинке.

Гистограммы справа суммируют групповые средние результаты ±SE у 20 афроамериканцев и 12 сельских африканцев.

Двусторонний U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнений непарных образцов, а тест ранговых сумм Вилкоксона — для парных образцов с поправкой Бонферрони для многомерных сравнений.

Треугольники указывают на значимые (p<0,05) базовые различия, звездочки — на значимые изменения, вызванные сменой диеты

Важное исследование, проведенное О'Кифом и соавторами (2015), в котором афроамериканцы потребляли богатую клетчаткой (55 г в день) и обезжиренную южноафриканскую диету в течение двух недель [229], показало серьезные изменения в составе микробиоты кишечника, а также повышенный бутирогенез и сниженный риск колоректального рака [229], что придает больше веса этой гипотезе.

229.O’Keefe S.J.D., Li J.V., Lahti L., Ou J., Carbonero F., Mohammed K., Posma J.M., Kinross J., Wahl E., Ruder E., et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat. Commun. 2015;6:1–14. doi: 10.1038/ncomms7342. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Хотя будет сложно увеличить привычное потребление пищевых волокон до этих высот, это реалистично. Как предполагают Дихан и Уолтер (2016), такие типы волокон, как RS, арабиноксилан и акациевая камедь, гораздо лучше переносятся при более высоких дозах, в то время как постепенное титрование позволит хозяину в достаточной степени адаптироваться [232]

232.Deehan E.C., Walter J. The Fiber Gap and the Disappearing Gut Microbiome: Implications for Human Nutrition. Trends Endocrinol. Metab. 2016;27:239–242. doi: 10.1016/j.tem.2016.03.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Однако одного вмешательства в диетические волокна может быть недостаточно для исправления плохого метаболического здоровья. Было продемонстрировано с использованием стерильных мышей, которым был пересажен человеческий фекальный микробиом, что определенные таксоны, которые увеличиваются в изобилии при увеличении потребления волокон, не передаются эффективно следующему поколению [235].

• 235.Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nat. Cell Biol. 2016;535:56–64. doi: 10.1038/nature18846. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Таблица 2 а) и б) показывает значительно измененные фекальные и мочевые метаболиты в каждом парном сравнении (например, афроамериканцы против африканцев в домашней среде, афроамериканцы в домашней среде против диетического вмешательства). Приведен репрезентативный химический сдвиг каждого метаболита. Значения r являются коэффициентом корреляции Пирсона из корреляции концентраций метаболитов с классификацией (например, афроамериканцы против коренных африканцев). Значения P и q представляют значимость изменений метаболитов и скорректированные по частоте ложных срабатываний значения p76, соответственно. aвыше в домашней среде – африканцы bвыше уровни метаболитов в домашней среде – афроамериканцы cвыше при смене диеты – афроамериканцы dвыше при смене диеты – африканцы.*Предварительное назначение.

Было также показано, что диета с низким содержанием волокон резко изменила микробиом всего за три поколения, изменение, которое нельзя было восстановить, увеличивая только потребление пищевых волокон.

Авторы предположили, что многие из этих ферментирующих волокна таксонов могли быть навсегда утрачены из микробиома кишечника человека, и для того, чтобы использовать пищевые волокна в качестве лечения метаболических заболеваний, вмешательство в волокна должно сопровождаться фекальной микробной трансплантацией бактериальных таксонов, способных расщеплять волокна.

В заключение, данные свидетельствуют о том, что повышенное потребление пищевых волокон может положительно влиять на метаболическое здоровье, изменяя микробиоту кишечника.

Пищевые волокна могут влиять на состав и функционирование микробиоты кишечника за счет обогащения только нескольких видов, которые способны адаптироваться к изменению окружающей среды в экосистеме, поскольку они ферментативно оснащены для осуществления ферментации.

Увеличение численности ферментирующих видов может увеличить выработку и доступность SCFA, что, в свою очередь, может снизить гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию и гиперхолестеринемию у широкого спектра когорт, как здоровых, так и с метаболическими нарушениями.

Хотя еще многое предстоит сделать для дальнейшего изучения взаимодействия пищевых волокон и микробиома, это остается наиболее многообещающим и экономически эффективным методом снижения бремени метаболических заболеваний, и крайне важно, чтобы привычное потребление волокон было увеличено до текущих рекомендаций в западных обществах.

Более глубокое понимание того, как различные типы пищевых волокон влияют на состав кишечной микробиоты и кишечный метаболом, а также биологических механизмов, которые влияют на физиологию хозяина, потребуется для разработки будущих рекомендаций относительно вмешательства пищевых волокон в качестве вспомогательной терапии для лечения метаболических заболеваний.