Медицина уже на протяжении более полувека отчаянно борется с атеросклерозом. Именно с ним связано большинство сердечно-сосудистых патологий, которые стоят на первом месте в листе смертности современного человека. Жировые отложения годами накапливаются на стенках сосудов, приводя к их сужению и нарушению кровотока. Когда происходит его критическое падение, снабжение кислородом жизненно важных органов прекращается. Возникают сердечные приступы, инфаркты и инсульты.
Изменение парадигмы
Были установлены и хорошо изучены факторы риска развития атеросклероза: гиперлипидемия, гипертензия, сахарный диабет, гиподинамия, ожирение, курение, отягощённая наследственность. Однако они объясняют не более половины случаев атеросклероза. Известно, что заболевание развивается и при отсутствии указанных условий.
По данным Эстер Лютгенс, специалиста в области сосудистой иммунологии из Амстердамского университета: «Лекарственные препараты, снижающие уровень липидов, уменьшают риск сердечно-сосудистых заболеваний лишь примерно на 35%, поэтому существует огромный пробел в вещах, которые мы оставляем без лечения». По её словам, за последние несколько десятилетий исследователи узнали, что устранение воспаления может быть способом заполнить этот пробел. Оказалось, что сердечно-сосудистые заболевания чаще встречаются у людей с хроническими воспалительными патологиями, к примеру, такими как ревматоидный артрит и хроническая инфекция десен.
На сегодняшний день уже известно, что процесс образования атеросклеротических бляшек, как правило, сопровождается признаками длительного воспаления и характеризуется изменениями в биохимическом анализе крови. Отмечается повышение концентрации сиаловых кислот, С-реактивного белка, фибриногена, плазминогена, общего количества лейкоцитов. Произошла смена взглядов на механизмы развития атеросклероза – эта патология перестала считаться простым нарушением обмена холестерина и сейчас рассматривается, как воспалительное заболевание.
Две ветви иммунной системы
В основе воспалительных процессов лежит работа иммунной системы. Осталось установить, какие именно механизмы иммунитета участвуют в формировании атеросклеротических изменений. Иммунные реакции у позвоночных животных классически делятся на врождённые и приобретённые, и только последние способны формировать специфическую иммунологическую память. Эти два звена иммунитета обеспечивают эффективную, комплексную защиту организма, но имеют существенные различия.
Врождённый иммунитет является первой линией обороны организма, которая присутствует и функционирует с момента рождения. Эта система не дифференцирует разные виды чужеродных микроорганизмов или веществ, и действует сразу после контакта с ними. Приобретённый иммунитет — более сложная и специализированная система, которая реагирует на конкретные инфекции или чужеродные вещества. После первой встречи с патологическим агентом запускается каскад реакций и происходит «запоминание». И уже при последующем контакте с ним организм борется значительно более эффективно. Таким образом, приобретённый иммунитет обладает свойствами памяти и специфичности. Это отличает его от иммунитета врождённого. Однако, несмотря на отсутствие адаптивных иммунных реакций (приобретённого иммунитета), растения и беспозвоночные организмы обладают защитой от повторного заражения патогенами, а беспозвоночные даже демонстрируют реакции отторжение трансплантата.
Оказалось, что врождённый иммунитет млекопитающих также демонстрирует иммунологическую память о прошлых событиях. Для этого феномена команда учёных Михая Нетеа из Медицинского центра Университета Радбауд в Нидерландах предложила термин «тренированный иммунитет». В основе его механизмов реализации лежит эпигенетическое перепрограммирование – устойчивые изменения в экспрессии генов и физиологии клеток. В отличие от приобретённого иммунитета здесь не используются постоянные генетические изменения, такие как мутации и рекомбинации. Нидерландские учёные обнаружили, что воздействие определённых микроорганизмов заставляет иммунные клетки, включая моноциты и макрофаги, приобрести эпигенетические метки в гистонах — изменения в ядерных белках, которые участвуют в регулировании активности генов, но без изменений в базовом коде ДНК. Эти модификации позволяют клеткам оперативно получать доступ к ключевым генам, участвующим в метаболических и воспалительных процессах. И впоследствии реагировать быстрее и сильнее на любой стимул. Наряду с патогенами тренировать иммунные клетки могут гормоны стресса и холестерин.
Тренированный иммунитет
Как и многие процессы в организме тренированный иммунитет может быть не только полезным, но и обладать отрицательными эффектами, и как раз играть роль в развитии атеросклероза. При контакте моноцитов с атеросклеротической бляшкой в кровеносном сосуде они превращаются в макрофаги и выделяют провоспалительные молекулы – цитокины. Также продуцируются ферменты, разъедающие белок и заставляющие бляшки рассыпаться на куски, которые могут блокировать кровоток. Это является негативной стороной функционирования гиперчувствительных тренированных моноцитов и макрофагов.
В 2012 году Нильс Риксен и Сирун Беккеринг начали поиск доказательств связи между тренированным иммунитетом и атеросклерозом. Они обрабатывали человеческие моноциты липопротеинами низкой плотности («плохим» холестерином) и его окисленной формой — oxLDL. Оказалось, что oxLDL индуцирует эпигенетические изменения, обеспечивающие выработку большего количества цитокинов после контакта с чужеродным иммуностимулирующим объектом. Причём окисленная форма липопротеинов низкой плотности способствует и усилению образованию пенистых клеток. Таким образом, было найдено доказательство того, что холестерин может индуцировать тренированный иммунитет.
Для подтверждения этого in vivo голландские исследователи подвергли анализу моноциты 20 человек с тяжёлым атеросклерозом. Они обнаружили, что эти клетки обладали всеми признаками тренированного иммунитета, включая повышенные реакции цитокинов и эпигенетические изменения в генах, связанных с метаболизмом. В исследовании американских учёных из Медицинской школы Стэнфордского университета, опубликованном в том же году в Journal of Experimental Medicine, сообщалось о схожих результатах. В моноцитах и макрофагах пациентов с атеросклеротической ишемической болезнью сердца была обнаружена чрезмерная и длительная выработка цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1β, вызывающих системное и тканевое воспаление.
В наблюдении за пациентами с семейной гиперхолестеринемией (генетическим заболеванием с высоким уровнем холестерина в крови) были обнаружены все характерные признаки тренированного иммунитета. В исследовании Беккеринг они сохранялись даже в течение 3 месяцев после начала приёма статинов — препаратов для снижения уровня холестерина. То есть уменьшение уровня липидов статинами не устраняет этот сформированный клеточный провоспалительный фенотип.
Изменения в глубине
Моноциты имеют очень короткую продолжительность жизни, они циркулируют в крови всего несколько дней. Значит для сохранения тренированного иммунитета должны использоваться долгоживущие клетки. Ими оказались стволовые клетки-предшественники моноцитов в костном мозге. Исследователи из Нидерландов установили, что у пациентов с тяжёлым атеросклерозом в клетках-предшественниках моноцитов некоторые воспалительные гены были более активны, чем у здоровых людей. Они также обнаружили изменения в метаболизме стволовых клеток, соответствующие тренированному иммунитету. То есть у таких пациентов активация иммунных клеток происходит на уровне миелоидных предшественников моноцитов. Предполагается, что цитокины, продуируемые при хронических воспалительных заболеваниях, способны приводить к образованию долгосрочного запаса тренированных иммунных клеток. Причём эти изменения могут формироваться сразу после или ещё до рождения человека.
Дэвид Бергнер из Научно-исследовательского института Мердока в Мельбурне (Австралия) в крупномасштабных проспективных наблюдательных исследованиях обнаружил увеличение риска развития атеросклероза во взрослом возрасте после тяжёлых инфекций перенесённых в детстве. Совместно с Беккеринг они подтвердили, что при воспалительных процессах как после, так и до рождения уже во взрослом возрасте люди имели значительно более крупные атеросклеротические бляшки. Бергнер полагает, что воспалительные процессы в раннем возрастном периоде играют огромную роль в дальнейшем развитии и течении атеросклероза.
Терапевтические перспективы
Установленная роль иммунных механизмов в прогрессировании атеросклеротических процессов подразумевает использование препаратов, способных корректировать работу иммунной системы. Сегодня рассматривают несколько соединений, которые потенциально могут блокировать тренированный иммунитет. К ним относятся ингибиторы, понижающие уровень интерлейкина-1β, а также лекарственные препараты, которые уже используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и эндокринных патологий — статины и метформин. Однако, по мнению Беккеринг, маловероятно, что они будут способны обратить иммунную тренировку вспять. Она увидела это в своём исследовании терапии статинами. Тем не менее есть предпосылки, что воздействие на иммунные клетки с целью блокирования их сформировавшейся гиперфункции всё-таки возможно.
Нильс Риксен с коллегами наблюдали за людьми старше 55 лет с повышенным сердечно-сосудистым риском, проходящими 16-недельную программу физической активности. По её окончании учёные обнаружили, что клетки производили более низкие уровни цитокинов, в частности интерлейкинов — ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10.
Можно предположить, что дальнейшее изучение механизмов функционирования тренированного иммунитета откроет перспективы для создания новых лекарственных препаратов и вакцин. Команда биомедицинского инженера, Виллема Малдера в сотрудничестве с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США пытается установить способность потенциальных препаратов для снижения тренированного иммунитета уменьшить риск сердечно-сосудистых событий после заражения вирусом SARS-CoV2 у макак с высоким уровнем холестерина.
Открытие тренированного иммунитета сегодня также позволяет понять механизмы действия давно известных и широко распространённых препаратов, ранее не поддававшихся объяснению. В частности неспецифический иммунитет противотуберкулёзной вакцины БЦЖ, которая обладает защитным действием не только против палочки Коха, но и способностью снижать общую смертность при нетуберкулёзных инфекциях. Более того, вакцина БЦЖ уменьшает риск развития других, уже неинфекционных заболеваний, при которых иммунная система даёт сбои, в том числе диабета I типа, рака, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и аллергических заболеваний. Ранее учёных ставил в тупик тот, факт, что ослабленный возбудитель туберкулёза, лишь только на который должны вырабатываться антитела, обладает такими широкими терапевтическими эффектами.
Платформа Дзен по определённым причинам меняет алгоритмы показов. Если вы уверены, что подписаны на канал рекомендуется проверить это в связи с возможной автоматической отпиской.
Также материалы по теме «Актуальные вопросы медицины»: