Лечение боли — одна из сложнейших областей в разработке лекарств. С одной стороны, болеутоляющих лекарств пруд пруди, с другой, — далеко не все потребности удовлетворены.
Первым делом для купирования боли используют нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, кеторолак или эторикоксиб. Однако они недостаточны для лечения по-настоящему сильных болей, таких как нейропатическая боль у онкологических больных, различные послеоперационные боли или диабетическая нейропатия. Здесь на сцену выходят опиаты, которые эффективны, но имеют ряд всем известных проблем: привыкание, злоупотребление, тяжелые нежелательные явления (в частности, угнетение дыхания), сложность с доступом из-за юридических ограничений. Поэтому не прекращаются поиски веществ не менее эффективных, чем опиаты, но более безопасных. Программа-минимум — вещества, позволяющие снизить эффективную дозу опиатов.
Разработка новых лекарств против боли наталкивается на ряд барьеров. Во-первых, патогенез боли очень разнообразен и изучен далеко не полностью. Существует огромное количество видов боли (десятки, а то и сотни), и почти всегда боль имеет центральную, субъективную компоненту. Поэтому так трудно изучать её в клинических исследованиях: там, где один человек ответит, что боль терпимая, другой будет от неё кричать. И ведь не проверишь, что человек чувствует «на самом деле»! Так, многие исследователи отмечают, что в России в среднем повышен болевой порог, и при международных исследованиях анальгетиков приходится это учитывать. Кроме того, мышиные модели боли очень несовершенны — ряд мышиных белков, участвующих в патогенезе боли, отличается от человеческих, и способы измерения боли (например, по отдергиванию лапы от горячей пластинки) также отличаются от человеческих (где используют опросники).
Поэтому понятно, что любое сообщение об успехе в этой области воспринимается с энтузиазмом, и на сей раз оно пришло с неожиданной стороны: компания Vertex, знаменитый разработчик лекарств против муковисцидоза, сообщила об успехе двух клинических исследований фазы 2 своего анальгетика. Препарат исследовали у пациентов, перенесших операции по исправлению формы живота (абдоминопластику) или по удалению одной из плюсневых костей (бунионэктомию).
Лекарство сравнивали с плацебо и с опиатным анальгетиком гидрокодоном. В высокой дозе препарат превзошёл по эффективности (измеренной по шкале боли) как плацебо, так и гидрокодон.
Мишень нового препарата — Nav1.8, это натриевый ионный канал на аксонах нервных клеток, участвующий в проведении нервного импульса. Это большой трансмембранный белок (то есть он проходит сквозь клеточную мембрану), который содержит пору для прохода ионов натрия снаружи клетки внутрь в ответ на изменение мембранного потенциала.
В состоянии покоя потенциал на мембране аксона составляет −70 мВ. В ответ на повышение потенциала до −55 мВ (потенциал действия), ионный канал открывается и ионы натрия поступают внутрь клетки, повышая потенциал до +30 мВ, что называется деполяризацией мембраны. Потом ионный канал закрывается и некоторое время находится в неактивном состоянии. Это обеспечивает распространение электрического импульса по аксону только в одном направлении. В проведении импульса участвуют и другие каналы, например, калиевые, которые пропускают калий изнутри клетки наружу. После проведения импульса ионные насосы выкачивают ионы натрия из клетки и закачивают калий в клетку, чтобы восстановить потенциал покоя.
Оказалось, что именно селективное подавление Nav1.8 способно повлиять на возникновение нейропатической и воспалительной боли благодаря характеру экспрессии этого рецептора. Сложность в том, чтобы разработать достаточно специфичный ингибитор, который будет подавлять белок именно так, как нужно, и при этом не слишком повлияет на проведение нормальных нервных импульсов. Раньше такие попытки предпринимались, но все исследования были остановлены. Будем надеяться, у Vertex получится не хуже, чем с муковисцидозом.
Автор — Илья Ясный, XX2 ВЕК.
Источники: https://biomolecula.ru/articles/mukovistsidoz-pervye-nadezhdy, https://www.statnews.com/2022/03/31/vertexs-non-opioid-painkiller-meets-goals-in-mid-stage-studies/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6589956/.
#лекарствоотболи #анальгетики #муковисцидоз #опиаты #биофарма2022
